大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床疗效评价

张利东

（山西省大同市第三人民医院，山西 大同 037008）

0 引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）在颅内原发性肿瘤中的发生率仅占3%～5%，是临床罕见的一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。该肿瘤仅限于对中枢神经系统的侵及，或可对脑、眼、脊髓、软脑膜造成累及，但是并无全身受累的症状表现[1]。在PCNSL中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）又是主要的病理学类型。PCNSL的发生常见于患HIV感染等免疫缺陷患者群体中，临床治疗手段也从单一的传统手术治疗扩展到联合化疗治疗研究[2]。关于利妥昔单抗在PCNSL疾病中的治疗效果如何，临床尚无明确定论。我院近年来对收治的PCNSL患者均在以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗中联合利妥昔单抗施治，得到一定治疗疗效，总结见下文。

1 资料与方法

1.1 一般资料。对2016年3月至2020年10月在山西省大同市第三人民医院血液内科治疗的6例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者临床资料进行回顾性分析和总结：①所有患者收治入院后均根据其病史、症状表现，结合实验室检查、颅脑CT、MRI和病理等检查明确疾病诊断；②并未合并有肝肾功能严重障碍；③明确患者对本次研究治疗用药均无禁忌证；④无外周受累；⑤梅毒、HIV病毒检测皆得到阴性结果。其中5例均为初次接受治疗，1例患者为外院术后3～6个月内复发。其中男4例、女2例，年龄34～82岁，平均（58.7±23.3）岁。病症表现：头晕、头痛2例、肢体乏力与活动障碍2例、性格改变1例、语言不利1例、嗜睡1例。

1.2 治疗方案。6例患者均采用以下治疗方案：大剂量甲氨蝶呤（3.5 g/m2，d1）行静脉滴注（4 h）+利妥昔单抗（375 mg/m2，d0）+阿糖胞苷（0.5～1 g/m2，d2）+地塞米松（10 mg/d，d1～3），其中阿糖胞苷使用量，年龄＞65岁患者使用0.5 g/m2，年龄≤65岁患者使用1 g/m2。以上用药方案以21 d为一个疗程。大剂量甲氨蝶呤静脉滴注结束24 h，采用亚叶酸钙解救（每次6 h，总计8次），同时对甲氨蝶呤血药浓度进行监测。患者均于治疗过程中密切监测其血常规，肝脏和肾脏功能，尿量变化等。6例患者在经上述方案治疗4～6个疗程后，疗效已经达到完全缓解或部分缓解者，改为每3个月巩固化疗一次，第2年每6个月巩固化疗一次。而疗效并未达到以上标准以及疾病发生进展或1年内疾病再次复发者，采取全脑照射挽救治疗。1年后疾病复发者，维持原治疗方案。

1.3 疗效评价

1.3.1 临床疗效：以增强MRI为疗效评价依据：①完全缓解：并无增强病灶；②部分缓解：增强病灶较之于原病灶缩小50%；③疾病进展：肿瘤病灶增加25%，或发现有新的病灶；④疾病稳定：并不符合上述评价内容[3]。

1.3.2 生存期：①无进展生存期：病症确诊到肿瘤进展时间；②总生存期：病症确诊到由任何原因而导致的死亡时间。

1.3.3 不良反应：观察常见不良反应：恶心呕吐、腹泻、神经毒性反应、血液系统毒性反应（白细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞减少）、肾脏毒性反应（血尿、蛋白尿）等。

1.3.4 淋巴细胞计数：对治疗前、后患者脑脊液中的淋巴细胞计数进行统计。

1.4 数据评价。使用SPSS 25.0软件做数据的处理和评价，使用n（%）的形式作为计数数据表达，涉及到检验使用χ2方法；使用（）的形式作为计量数据表达，涉及到检验使用t方法。当检验结果P＜0.05时，即可判定数据检验差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效。接受4～6个疗程的治疗后，6例中有3例达到完全缓解（50.00%），有2例为部分缓解（33.33%），有1例为疾病进展（16.67%），治疗总有效（完全缓解+部分缓解）率为83.33%。

2.2 生存期。患者随访时间为6～60个月，平均随访时间（33.5±26.5）个月。6例患者总生存期18～55个月，平均生存期（36.5±18.5）个月；无进展生存期9～43个月，平均生存期（26.2±16.8）个月。

2.3 不良反应。6例患者中，有4例（66.67%）患者均出现恶心、呕吐的不良症状，但程度较轻；发生神经毒性反应的患者有1例（16.67%）；发生血液系统毒性反应的患者有2例（33.33%）；发生肾脏毒性反应的患者有1例（16.67%）；均为程度较轻的不良反应。

2.4 脑脊液中淋巴细胞计数。治疗后，患者脑脊液中淋巴细胞计数明显较治疗前降低（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后患者脑脊液中淋巴细胞计数变化（）

表1 治疗前后患者脑脊液中淋巴细胞计数变化（）

时间 脑脊液中淋巴细胞治疗前 0.81±0.15治疗后 0.00003±0.00001 t 13.227 P 0.001

3 讨论

PCNSL相较于其它颅脑肿瘤，临床发生率较低、但恶性程度较高。对PCNSL的治疗，临床采用的方法有手术、化疗、放疗等。其中阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松为临床治疗PCNSL的经典用药方案[4]，但由于阿霉素、环磷酰胺与长春新碱有穿透血脑屏障难度大的缺点，所以化疗初期虽然能够得到一定治疗疗效，患者肿瘤也会缩小，但到化疗后期、很多患者却再次发生肿瘤增大，继而影响到患者的生存时间。探讨发现，之所以会有如此问题，是因为血脑屏障于淋巴肿瘤较大时是不完整的，这时药物透过率较高、所用药物有利于穿透血脑屏障；但经过了一定时间的治疗后，因药物治疗作用，血脑屏障在肿瘤愈渐变小的情况下被逐渐修复，因此像是阿霉素、环磷酰胺与长春新碱这类穿透血脑屏障难度大的化疗药物，就不会再持续发挥治疗效果[5]。

本文采取大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗的治疗方案，研究结果发现，6例患者治疗总有效率达到83.33%，总生存期、无进展生存期均较长，且观察到的神经毒性、血液系统毒性及肾脏毒性等不良反应程度均较轻。这也初步证实了该用药方案应用的有效性，虽然大剂量甲氨蝶呤的使用对于年龄较高患者而言会造成明显的神经毒性反应，但在联合利妥昔单克隆抗体治疗后，因该药能够提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，可诱导B细胞凋亡、抵抗B细胞淋巴瘤，实现靶向治疗，因此有利于减少不良反应的发生及发生程度，使患者在得到有效治疗的同时、免受副作用困扰[6]。在肿瘤治疗中，由于化疗不良反应的发生是影响到患者治疗疗效获得、治疗依从性的直接因素，化疗药物虽能抑制肿瘤细胞，但同时也会抑制正常组织、细胞，而通过减少不良反应、降低不良反应严重程度，有利于提高患者治疗疗效。另外，治疗后患者脑脊液中淋巴细胞计数明显较治疗前降低，这是由于利妥昔单克隆抗体的靶向作用可使其直达病灶、发挥疗效，作为人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，血脑屏障对其的阻碍影响较小，从而保证在中枢神经系统中的药物高浓度，提高对肿瘤细胞的抑制效果[7]。

综上所述，大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗对PCNSL的治疗价值值得肯定，通过靶向治疗可减小毒副作用与正常组织损伤，保证治疗疗效并兼具安全性。