口服他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性寻常型天疱疮一例

郭新云 吴惠惠 陈 蕾 孙文启 范崇帅

潍坊市皮肤病防治所皮肤科，潍坊，261061

临床资料患者，男，55岁。全身反复红斑、水疱、糜烂3年余。2017年6月患者无明显诱因前胸、后背出现散在红色斑片、水疱，外院组织病理示：表皮内裂隙或水疱形成，棘层细胞松解，真皮浅层血管周围稀疏的以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，可见少量嗜酸粒细胞；间接免疫荧光(IIF)示表皮棘细胞间有IgG和C3呈网状沉积。曾在多家医院住院治疗，住院给予甲泼尼龙(最大剂量100 mg/d)、环磷酰胺治疗，经治疗皮疹好转，但仍反复有新发红斑水疱，2019年1月6日至2月4日在我院住院治疗，给予甲泼尼龙(96 mg/d)、环磷酰胺(每周0.4 g/w，共5次)、免疫球蛋白(30 g/d，连用5天)、新鲜血浆治疗，出院时皮疹好转，但仍有少量新发红斑、水疱，患者自动出院，出院后一直大剂量口服泼尼松(80 mg/d)，服药期间仍有新发红斑、水疱，继之2019年6月再次入我院治疗，因患者病情控制欠佳，此次入院给予甲泼尼龙冲击(第1日500 mg，第2日300 mg，第3日200 mg)治疗，并联合环孢菌素(200 mg/d)、免疫球蛋白(32 g/d，连用5天)治疗，经治疗皮疹好转出院。出院后患者定期复诊、规律口服糖皮质激素、环孢素等药物治疗，患者泼尼松减量至40 mg/d，患者周身渐出现新疹，给予泼尼松剂量加至60 mg/d，仍有新发皮疹。为求进一步诊治，于2020年1月10日再次入我院住院治疗。既往体健，家族中无类似疾病及遗传病史。既往“高血压病”病史2年，规律口服“硝苯地平缓释片、依那普利”，“2型糖尿病”病史1年，规律口服“阿卡波糖”治疗，血压、血糖控制可。皮肤科检查：头面部见大小不等的红斑，上见糜烂渗出结痂，口腔见糜烂、渗出，躯干、双上肢密集分布绿豆至硬币大红斑，部分融合成片，大部分红斑基础上见糜烂、渗出、油腻性厚痂(图1、2)。实验室检查：血清桥粒芯糖蛋白1抗体(Dsg1)207.8 U/mL(正常值0～14 U/mL)，血清桥粒芯糖蛋白3抗体(Dsg3)213.9 U/mL(正常值0～14 U/mL)，BP180抗体0.1 U/mL(正常值0～9 U/mL)。尿素11.03 mmol/L，TP 49.6 g/L，ALB 33.5 g/L，血β2微球蛋白3.538 mg/L，血尿便常规、肝功、血糖、电解质等检查均未见明显异常。

图1、2 前胸、后背密集分布绿豆至硬币大红斑，部分融合成片，大部分红斑基础上见糜烂、渗出、油腻性厚痂 图3、4 治疗5周后糜烂面愈合

诊断：寻常型天疱疮。

治疗：甲泼尼龙64 mg每日1次、20%人血白蛋白50 mL连用5日，皮损局部3%硼酸溶液冷敷每日2次，3%碳酸氢钠溶液漱口每日3次，口服他克莫司胶囊1 mg日2次。治疗期间定期检测Dsg1、Dsg3的数值及他克莫司血药浓度(表1)。治疗1周后，皮疹干燥结痂，偶有新发红斑、水疱，甲泼尼龙及他克莫司胶囊维持原剂量治疗。治疗2周后，无新发水疱，原发红斑减轻、水疱干涸结痂(图3、4)。治疗5周后，原有黏膜及皮肤糜烂面愈合，出院。患者出院时泼尼松60 mg分2次口服，并嘱患者定期复查及调整用药。随访8个月，泼尼松减量至15 mg每日1次，他克莫司1 mg每日1次，患者病情稳定，现仍在随访中。

表1 治疗期间Dsg1、Dsg3的数值及他克莫司血药浓度

讨论天疱疮是一组由表皮细胞松解引起的自身免疫性慢性大疱性皮肤病，通常分为寻常型、增殖型、落叶型和红斑型，其临床特征为皮肤和黏膜出现松弛性薄壁水疱、大疱和糜烂。PV是最常见和严重的类型，典型皮疹为外观正常的皮肤上发生水疱或大疱，或在红斑基础上出现大疱，疱壁薄，尼氏征阳性，易破溃形成糜烂面，渗液较多，可结痂。目前主要通过抑制免疫系统，减少相关性特异性抗体的产生来治疗PV患者，临床常用糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、静注人免疫球蛋白等治疗[1]。但一方面是由于常规的治疗方法对部分患者疗效不佳,另一方面因为长期大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂可以产生多种药物不良反应,患者无法耐受甚至危及生命。所以临床上时常会遇到常规治疗方案效果不佳,我们将其称之为难治性大疱性皮肤病[2]。本例患者糖皮质激素不敏感，大剂量冲击控制病情后，皮损虽能控制，但仍有反复，糖皮质激素不能顺利减量，加用环磷酰胺、环孢素后激素仍不能顺利减量，所以考虑为难治性寻常型天疱疮。

他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，其是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制作用[3]。该药可通过细胞膜，与胞内特异性受体FK-506结合蛋白-12(FKBP-12)结合，选择性作用于钙离子依赖的信号传导途径[4]，使钙调磷酸酶失活，从而抑制依赖活化T细胞核因子基因的转录，他克莫司抑制T细胞的活性是环孢素的10～100倍。他克莫司作用机制同环孢素相似，但与环孢素相比， 他克莫司具有较低的不良反应发生率，高血压、高胆固醇血症、高脂血症、多毛症的发生率更低[5-7]。此外，国内外的很多学者[8，9]认为, 他克莫司的肾毒性主要来自于服药剂量过大或血药浓度过高，因此本例患者中他克莫司采用较小的起始剂量，按照 0.03 mg/kg·d 服药，2 周后监测他克莫司血药浓度，根据血药浓度结果，调整他克莫司使用剂量，使他克莫司血药浓度维持在 5～10 ng/mL，避免由于服药剂量过大或血药浓度过高引起肾损害。

虽然有研究[10]表明，他克莫司外用于天疱疮的局部治疗效果较好，但目前关于口服他克莫司治疗天疱疮的研究较少。Büsing等[11]报道了2例难治性天疱疮患者，他们分别口服他克莫司8 mg/d(0.11 mg/d)、10 mg/d(0.16 mg/d)治疗后都有一定程度的缓解。Dastgheib等[12]的研究也证实了他克莫司治疗天疱疮的临床疗效与硫唑嘌呤相似，但副作用可能会少。国内少有报道他克莫司联合糖皮质激素治疗寻常型天疱疮的案例，本例患者病史3年余，糖皮质激素、环磷酰胺及环孢素等治疗皮损控制不佳，且糖皮质激素不能顺利减量。但应用他克莫司联合糖皮质激素,5周后皮疹逐渐消退，糖皮质激素得以顺利减量，体内天疱疮抗体滴度较前降低，病情稳定。患者随访过程中未出现明显不良反应。环孢素是指南中推荐治疗天疱疮的药物，他克莫司作用途径同环孢素，不良反应相对较低，可以作为临床皮肤科医生在这类疾病治疗上的另一种选择。因我院应用的案例较少，其更远期的疗效及药物不良反应还需我们继续观察。