656例自身免疫性大疱病住院患者皮肤感染的危险因素及病原学分析

姚香君 张 琪 王 婷 范 敏 罗 镇 王培光 王再兴

安徽医科大学第一附属医院皮肤科，安徽合肥，230000

自身免疫性大疱病(AIBD)是一组由自身抗体介导皮肤水疱形成的自身免疫性疾病。水疱破溃形成糜烂创面、皮肤屏障受损，容易继发感染，感染已成为大疱病患者主要死因之一。控制皮损感染可以提高疗效，改善预后。本文对AIBD住院患者临床资料、感染相关因素分析以及病原学药敏试验进行回顾性分析。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年1月1日至2019年12月31日于我科住院的AIBD患者656例，其中天疱疮283例(包括寻常型、增殖型、落叶型和红斑型)、大疱性类天疱疮(BP)369例及其他(包括线状IgA大疱性疾病3例、获得性大疱表皮松解症1例)。所有病历资料保存完整且明确诊断[1-3]。对入选病例的一般资料、病原学及药敏试验结果等进行回顾性分析。

1.2 统计学方法 采用Excel软件进行数据统计，SPSS 25.0统计软件进行描述性分析。P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 一般资料 患者平均年龄(64.68±15.47)岁，男女比例为1∶1(326/330)，住院平均时长(16.42±9.62)天。根据皮疹面积分为轻度、中度及重度(皮损≤10%体表面积为轻度，30%～50%为中度；≥50%为重度)，中重度患者占90%以上。501例患者(76.37%)有合并症，最常见的合并症为高血压、糖尿病、脑血管疾病。最常见的系统感染为泌尿系感染。合并其他皮肤病如银屑病11例，带状疱疹10例。糖皮质激素最大控制量相当于泼尼松平均(70.50±22.21)mg/d。

2.2 感染相关因素 在所有观察因素中，住院时长、黏膜是否受累、是否合并糖尿病，皮肤感染率有统计学差异(P<0.05)。性别与细菌感染的类别无关，但是住院时间>14天、皮疹累及黏膜、低蛋白血症的患者更容易发生革兰氏阴性菌的感染。见表1、2。

表1 天疱疮和大疱性类天疱疮感染因素分析

2.3 病原菌的检出 321例送检，送检率为48.90%，送检病例共完成培养517次，得到406例阳性结果，培养阳性率为78.53%，其中9例首次培养结果提示真菌，27例首次培养结果包括2种细菌或同时培养出细菌和真菌。

2.4 病原菌的分布 所有的阳性培养结果中细菌占92.86%(377/406)，真菌7.14%(29/406)，在培养结果为细菌的送检病例中，64.53%(262/406)是革兰氏阳性菌(G+菌)，革兰氏阴性菌(G-菌)占28.33%(115/406)。G+菌中以金黄色葡萄球菌最常见，其中39例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，其余均为对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)。G-菌中肺炎克雷伯菌23例。真菌最常见的为光滑念珠菌11例。G-菌和真菌占总体比例呈逐年上升趋势，见图1。具体病原菌分布占比见表3。

图1 各年革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌比例(%)

表2 天疱疮和大疱性类天疱疮细菌感染因素分析 例(%)

表3 主要病原体分布情况

2.5 细菌药敏结果 G+菌对于利奈唑胺100%敏感，80%以上对复方新诺明及利福平敏感，仅1例培养结果提示耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)，见表4。G-菌对哌拉西林他唑巴坦、多粘菌素以及头孢哌酮舒巴坦的敏感率高于95%，亚胺培南、美罗培南、替加环素和米诺环素对于80%以上的G-菌敏感，见表5。

表4 金黄色葡萄球菌不同抗生素的敏感度 %

表5 革兰氏阴性菌对于不同抗生素的敏感度 %

2.6 真菌药敏结果 真菌的药敏试验结果中，两性霉素B、氟胞嘧啶的敏感率均是100%，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的敏感率也均高于85%。见表6。

表6 真菌不同抗真菌药物的敏感度 %

3 讨论

国外研究中AIBD常见的感染类型为肺部感染和泌尿系感染[4]，而国内以皮肤感染为最多见[5，6]。天疱疮和BP是AIBD的主要类型，尤其是天疱疮，在水疱破裂后形成不容易愈合的破溃糜烂面，住院期间容易继发感染、增加治疗难度，延长住院时间[7]。由于线状IgA大疱病和获得性大疱表皮松解症相对少见，此次收集资料中仅有4例患者，故在探讨皮肤感染相关因素时将其除外。本研究发现天疱疮和BP患者住院期间皮肤感染与住院时长、皮疹累及黏膜、合并糖尿病相关，尤其是合并糖尿病有显著相关性，这与许多研究结果一致[8-11]。张齐梅等[12]研究认为病情重、低蛋白血症、住院期间糖皮质激素最大控制剂量高是天疱疮发生感染的危险因素。Chen等[13]发现偏低的白蛋白水平和较高的BP180抗体滴度与BP患者感染的发生显著相关，BP感染相关的因素是基础疾病、黏膜受累、高血压、住院时间延长、较大的糖皮质激素控制剂量和血清白蛋白偏低。

伴有低蛋白血症的中重度疱病患者多重耐药菌感染发病率较高，当皮疹累及黏膜时，皮肤屏障被破坏，容易导致病原菌入侵，加之应用大剂量糖皮质激素，处于免疫抑制状态，更有利于病原菌生长繁殖，甚至合并其他系统感染[7，14]。而糖尿病作为感染的高危因素之一，亦是预后不良的独立危险因素[15]，引发多系统器官并发症，血糖升高不利于创面愈合。Chai等分析了使用糖皮质激素治疗的BP患者中，39%出现了高血糖的并发症，发生高血糖并发症的患者1年内的死亡率比血糖正常的BP患者更高[16]。已有皮肤黏膜感染的患者在皮肤屏障受损的基础上，高血糖或者血糖控制不佳不但不利于皮肤屏障的修复，会使得感染经久不愈，更容易导致多重耐药菌的产生，对抗生素治疗反应差，继而引发败血症、脓毒血症，甚至导致死亡的发生[17]。本研究亦对细菌类型的相关易感因素进行分析，结果显示住院时长(≥14天)、皮疹累及黏膜和合并低蛋白血症的患者更容易发生G-菌的感染。Li等分析发现口服抗生素的患者有较高的G-菌感染率，入院前2周内在其他医院住院的患者G-菌和合并感染的发生率较高[18]，具体原因尚待进一步探索。

从本研究结果统计来看，G+菌中金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)的比例远多于其他菌种。药敏结果中不难得出，金葡菌对于复方新诺明、万古霉素、利奈唑胺的敏感度较高，对于β-内酰胺类、喹诺酮类抗生素敏感率低。王月华等报道天疱疮皮肤细菌感染的患者中金葡菌对青霉素的耐药率高达96.67%，远远高于国外报道的60%[19]。金葡菌通过产生修饰酶、改变抗菌药物作用靶点、降低细胞壁通透性、增加抗菌化合物的外排量和改变药物可及性等不同的机制，使得金葡菌对β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类等多种抗生素产生不同程度的耐药性[20]。金葡菌引起皮肤创面感染，临床表现为黄色脓性分泌物或/和渗液增多。所以在明确为金葡菌引起的皮肤感染时，不建议使用这些类型的抗生素进行抗感染治疗。因此入院后培养结果及药敏试验回报，需结合皮疹情况、有无脓性分泌物、是否合并糖尿病等，是否有发热等系统感染征象以及血常规、C反应蛋白和降钙素原的结果，综合选择最佳的抗球菌类抗生素。

随着各类抗生素广泛运用于临床，细菌的耐药率不断攀升。AIBD患者早期常规使用大剂量糖皮质激素，极易导致耐药菌或真菌感染。近年来检出的MRSA、G-菌及真菌总体呈逐年上升趋势，使得治疗难度更大，以至于多次调整抗生素或者使用限制级别的抗生素。这提示我们应在入院早期完善培养及药敏试验，对于病原菌为MRSA的病例，有证据表明利奈唑胺相较万古霉素具有一定优势[21]；本次研究中住院时长大于14天的病例，再次完善病原学培养的结果显示G-菌占50%以上，若患者住院时间在2周以上，皮疹控制不佳，应当再次甚至多次完善病原学培养及药敏试验并针对性选用抗生素，本研究结果显示G-菌对碳青霉烯类、米诺环素和头孢哌酮舒巴坦敏感性较高。而对于真菌，则需要综合分析，较多的基础疾病、院外不规范使用药物、浅表真菌感染或经积极治疗后皮疹仍未干燥结痂，或有恶臭、迅速扩大的溃疡糜烂面等均为真菌感染的诱发因素[22]，常用的抗真菌药物均有较高的敏感性，本研究中的真菌对抗真菌药物的敏感度均在85%以上。除了皮疹变化和培养结果，曾令斌等[23]发现白介素-17、肿瘤坏死因子-γ、骨桥蛋白水平在天疱疮患者皮肤创面中异常高表达，细菌感染者中前述三者的水平均高于真菌感染者，这一研究结果对于鉴别与诊断感染病原菌类型,为临床分析及合理应用抗菌药物提供了定量参考。

所有培养结果中仅1例培养出VRSA。VRSA由vanA基因簇介导，该簇从耐万古霉素的肠球菌转移而来。目前的病例报道均提示伤口和创面是最常见的VRSA来源，且通常患者有合并症，治疗上积极、及时的伤口管理非常重要[24，25]。目前尚未研制出疗效卓越的新型抗生素，所以选择抗球菌抗生素时，慎重使用万古霉素。

多项研究表明天疱疮和BP患者的死因与感染相关[5，8]，常见的如肺炎、败血症等，其次是疾病本身。Kridin等研究发现，无论男女，确诊年龄超过65岁的天疱疮患者的死亡率要比65岁之前发病的患者高得多，且老年天疱疮患者的预后较差，存活率低。为了改善预后首先要做出正确的诊断，AIBD可因初发皮疹不典型[26]，也可因其他疱病由于相对少见而造成误诊，一定程度上延误治疗。对于疑诊患者早期行病理、免疫荧光检查，明确诊断后规范治疗，这对于皮肤感染的减少也有重要作用。早期抗感染、纠正低蛋白血症、控制血糖也能在一定程度上缩短住院的时间、减少激素用量。同时需做好创面护理，对于皮肤糜烂处凡士林纱布定期换药，外用生长因子凝胶或溶液促进伤口愈合；针对有脓苔或异味的创面清除脓苔、厚痂后外用抗菌药膏[27]。如果系统性应用糖皮质激素耐受性差或治疗效果不佳，也可以考虑联合免疫抑制剂。有文献报道单独糖皮质激素治疗和糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的患者感染率无差异，国外文献也有相同报道，提示环磷酰胺的应用没有增加感染的风险，这也提示了若无禁忌症，可联用免疫抑制剂[9]。近年来生物制剂的疗效也越来越得到认可[28，29]。根据患者的年龄、皮损面积对病情做到正确的评估，选择合适的治疗方案。同时也需要规范用药，避免自行减量或停药。治疗过程中注意监测各项指标的变化，早期预防并发症的出现。