表观扩散系数值联合磁共振波谱成像在原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断中的应用：基于Logistic回归模型

耿 磊，孙 毅，赵 妍，万金鑫，许 磊，叶永盛，陆 格，汪秀玲，徐 凯蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院（江苏大学附属连云港医院//连云港市肿瘤医院）医学影像科，江苏 连云港 000；霍尔果斯市人民医院医学影像科，新疆 伊犁 85；徐州医科大学附属医院医学影像科，江苏徐州00

原发性中神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种较少见的神经系统侵袭性肿瘤，通常局限于脑、眼睛、软脑膜和脊髓［1］，近年来发病率逐年上升［2］，治疗主要以化疗为主［3］，有效的诊断对治疗方案的选择有着决定性的参考意义［3］。高级别胶质瘤（HGG）亦属于颅内高发的侵袭性恶性肿瘤，肿瘤细胞甚至可以浸润肿块边缘以外3 cm区域［4］。以手术治疗的HGG晚期治疗复发率较高，生存率严重降低［5］。早期诊断及早期治疗对患者疗效及生存率的提高至关重要。PCNSL与HGG的临床表现无明显差异［6］，部分不典型病例在常规MRI成像上常难以鉴别［7］，且PCNSL与HGG均呈侵袭性生长，瘤周虽有肿瘤细胞浸润，但因未破坏血脑屏障而未出现明显强化。仅根据肿瘤强化特征和瘤周水肿的范围，常规MRI很难从形态学准确的判断肿瘤的浸润范围［4,7］。扩散加权成像（DWI）及磁共振波谱成像（MRS）可分别从分子弥散水平和代谢水平先于常规MRI形态学反映病变特征［8］，两种无创性MRI功能成像的方法对于两种肿瘤的早期诊断、完善鉴别方法、临床治疗及减少不必要的开颅率具有重要的临床意义［9］。以往国内外研究多以PCNSL与HGG肿瘤实质区域的ADC值及MRS代谢产物比值对比研究为主［10-12］，但利用其对两组肿瘤瘤周水肿区域瘤细胞浸润特征与差异的对比研究甚少。本研究首次通过测定两种肿瘤实质、近侧瘤周、远侧瘤周、对侧白质ADC值及MRS不同代谢产物的相对比值在Logistic回归模型下进行评估，从分子影像学层面探讨了两种肿瘤不同区域的ADC值及MRS代谢产物比值是否存在鉴别诊断价值，弥补常规MRI仅能从形态学反映两者特征的不足性，同时完善了以往国内外仅针对肿瘤实质MRI研究的局限性，增加了瘤周不同区域的功能成像对比研究，以期为瘤周肿瘤细胞的微观浸润状态提供分子影像学依据，从而为两者的早期诊断，鉴别和治疗提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院与徐州医科大学附属医院2015年1月～2020年12月经临床及病理证实的32例PCNSL患者及40例HGG患者的临床及影像资料。PCNSL与HGG纳入标准：患者术前未经激素及免疫抑制剂治疗；患者行手术治疗或病理穿刺活检，病理诊断明确；影像学资料完整，图像质量较好。排除标准：血液系统疾病；免疫功能缺陷；系统性淋巴瘤或其他恶性肿瘤；器官移植。32例PCNSL患者中，男20例，女12例，年龄15～75岁(57.2±10.9岁)；患者多因头痛，恶心，肢体及语言障碍等临床症状初次就诊。40例HGG患者中，男23例，女17例，年龄16～72岁(52.4±10.3岁)。两组年龄（t=1.909，P=0.060）及性别（χ2=0.185，P=0.667）的差异无统计学意义。本研究经过蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院医学伦理委员会批准(批准文号：2021A-012)，免除伦理审查及受试者知情同意。

1.2 MR检查方法

采用Siemens 3.0 T磁共振扫描仪，平扫参数：SE序列T1WI(TR 200 ms，TE 15 ms)，T2WI (TR 4300 ms，TE 120 ms)，SE-EPI序列DWI(TR 4500 ms，TE 100 ms)，层厚5 mm，间隔1.5 mm。视野240×240，矩阵256×256。增强扫描采用肘静脉注射Gd-DTPA（0.20 mmol/kg）。采用二维多体素1H MRS成像：点分辨波普序列（TR 1000 ms，TE 35 ms），采集次数为4次，矩阵24×24，层厚10 mm，ROI 大小为15 mm×15 mm×15 mm，放置不同区域，测量并计算代谢产物相对比值。由两名经验丰富的影像科医生共同观察分析肿瘤的信号特点、形态、部位、内部结构、瘤周水肿，占位效应及强化方式。占位效应及瘤周水肿分为无或轻度、中度、重度3类［13］。采用AW4.3 图像工作站FuncTool 软件，避开肿瘤囊变、坏死、出血区域及边缘区域，选择肿瘤明显强化的实质区域，分别测量肿瘤实质区、近侧瘤周(瘤周1 cm以内的水肿区)、远侧瘤周(瘤周1 cm以外水肿区)及对侧正常脑白质的ADC值，ROI面积约30～40 mm2，取样3次并计算平均值。本文中弥散敏感系数b值分别为0和1000 s/mm2。

1.3 统计学分析

运用SPSS22.0 软件对数据进行统计分析。PCNSL组不同区域ADC值及MRS代谢产物相对比值的差异，采用单因素方差分析进行比较。采用最小显著差异法（方差齐性时）或Dunnett T3法（方差不齐时）进行组内两两比较。HGG 组不同区域比较方法同上。PCNSL与HGG之间不同区域的差异采用独立样本t检验进行比较，采用二元logistic回归筛选对PCNSL 和HGG鉴别价值较高的指标，进行多因素logistic回归分析，并使用ROC曲线分析比较各指标单独诊断及联合诊断对两组肿瘤的诊断效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规MRI及DWI、MRS表现

32例PCNSL均为单发，T1WI表现为稍低或等信号（图1A），T2WI表现为稍高或等信号（图1B），坏死（5/32）、出血（1/32）少见；肿瘤多呈轻（22/32）、中度（7/32）占位效应及轻（20/32）、中度（5/32）瘤周水肿。DWI序列示肿瘤多表现为高或稍高信号（26/32）（图1C），6例病灶实质区呈DWI等信号，相应ADC图表现为低或等信号（图1D）。肿瘤多呈团块样、结节样均匀强化（26/32），出现“脐凹征”、“尖角征”样强化［14］（16/32）（图1E）。肿瘤实质多见胆碱复合物（Cho）峰升高，肌酸（Cr）峰降低，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰降低或缺失，可见高耸脂质（Lip）峰为第一高峰（图1F）。40例HGG均为单发，T1WI表现为等或稍低信号（图2A），T2WI表现为等或稍高信号（图2B），囊变、坏死、出血（35/40）多见。肿瘤多呈轻（21/40）、中度（12/40）占位效应及轻（13/40）、中度（14/40）瘤周水肿。DWI序列示肿瘤实质表现为高或稍高信号（24/40）（图2C），等信号16例，相应的ADC图表现为低或等信号（图2D）；肿瘤多呈环形不均匀团块状强化（28/40）（图2E）。肿瘤实质多见Cho峰明显升高，Cr峰及NAA峰降低，在坏死或囊变明显的病灶中Lac+Lip峰增高较明显（图2F）。

图1 PCNSL常规MRI、DWI及MRS表现Fig.1 Routine MRI,DWI and MRS findings of PCNSL.

图2 HGG常规MRI、DWI及MRS表现Fig.2 Routine MRI,DWI and MRS findings of HGG.

2.2 两组肿瘤不同区域ADC值比较

PCNSL组与HGG组肿瘤实质、近侧瘤周、远侧瘤周、对侧脑白质的ADC值组内比较总体差异有统计学意义（F=328.021、251.994，P<0.001），两两比较有统计学意义（P<0.05，表1）。两组肿瘤不同区域ADC值箱式图显示：PCNSL与HGG组实质ADC值，近侧瘤周ADC值，远侧瘤周ADC值变化趋势分别为：先升后降抛物线型、折线上升型（图3A）。PCNSL组肿瘤实质ADC值，远侧瘤周ADC值，均显著低于HGG组（P<0.001），而PCNSL 组近侧瘤周ADC 值显著高于HGG 组（P<0.001），两组肿瘤对照侧脑白质ADC值差异无统计学意义（P>0.05，表1）。不同区域ADC 值对PCNSL 与HGG鉴别诊断效能ROC分析，单独诊断时，肿瘤实质ADC值对两者的诊断效能最高（表2）。

表1 两组肿瘤不同区域ADC值（10-3 mm2/s）的比较Tab.1 Comparison of ADC values(10-3 mm2/s)in different regions of the two groups(Mean±SD)

表2 不同区域ADC值（×10-3 mm2/s）对PCNSL与HGG鉴别诊断效能分析Tab.2 Efficiency analysis of ADC values（×10-3 mm2/s）in different regions for differential diagnosis of PCNSL and HGG

2.3 MRS特征

PCNSL 组不同区域Cho/Cr、Cho/NAA、Lip/Cr 值进行组内比较，总体差异有统计学意义（F=37.583、35.754、172.059，P<0.001）。HGG组不同区域Cho/Cr、Cho/NAA、Lip/Cr值进行组内比较，总体差异有统计学意义（F=25.234、36.347、44.579，P<0.001）。PCNSL组与HGG组不同区域NAA/Cr值进行组内比较，总体差异无统计学意义（F=1.979、1.889，P=0.121、0.134）。两组肿瘤不同区域组内两两比较（表3）。Lip/Cr在两者肿瘤实质的比较中，差异有统计学意义（t=6.418，P<0.001），两组肿瘤不同区域的Cho/Cr、NAA/Cr和Cho/NAA组间差异均无统计学意义（P>0.05，表3、图3B）。

图3 两组肿瘤不同区域不同参数值箱式图比较Fig.3 Comparison of different parameter values in different regions of two groups of tumors.

表3 两种肿瘤不同区域1H-MRS代谢物比值比较Tab.3 Comparison of1H-MRS metabolite ratios in different regions of the two tumors(Mean±SD)

2.4 Logistic 回归方程及ROC分析

以HGG及PCNSL作为因变量，定义0和1，以肿瘤实质ADC值、近侧瘤周ADC值、远侧瘤周ADC值、肿瘤实质Lip/Cr值为自变量进行Logistic回归分析。近侧瘤周ADC值、肿瘤实质Lip/Cr值的P值均<0.05，可作为自变量进入Logistic 回归方程模型为：Logistic(P)=-13.190+1.374×近侧瘤周ADC值+0.542×肿瘤实质Lip/Cr值。根据偏回归系数可得出：高水平的近侧瘤周ADC值、肿瘤实质Lip/Cr值是倾向于PCNSL的危险因素（表4）。在Logistic回归方程模型下，联合诊断曲线下面积（AUC=0.973），鉴别诊断两组的敏感度、特异度分别为：90.6%、97.5%（P<0.001），联合诊断效能最高。（表5、图4）。

图4 近侧瘤周ADC值、肿瘤实质Lip/Cr值及联合诊断鉴别诊断PCNSL组与HGG组的操作者工作特征曲线Fig.4 ADC value,Lip/Cr value of tumor parenchyma and operator operating characteristic curve of PCNSL group and HGG group in differential diagnosis.

表5 ADC值(10-3 mm2/s)、Lip/Cr值及联合诊断对PCNSL组与HGG组鉴别诊断效能分析Tab.5 ADC values(10-3 mm2/s)and Lip/Cr value and combined diagnosis for differential diagnosis between PCNSL group and HGG group

3 讨论

3.1 两组肿瘤不同区域ADC值鉴别

DWI是一种可以反映组织内水分子弥散受限程度并可以利用ADC值定量测量的无创性功能MRI成像方法［15］。以往研究多以PCNSL与HGG肿瘤实质区域的ADC值对比研究为主［15-16］，但利用ADC值对两组肿瘤瘤周水肿分子扩散状态的对比研究甚少。本组研究显示PCNSL组不同区域（包括对侧脑白质）的ADC值总体差异及两两对比差异均有统计学意义。PCNSL与HGG组肿瘤实质ADC值、近侧瘤周ADC值、远侧瘤周ADC值变化趋势分别为先升后降抛物线型与折线上升型。造成两者瘤周水肿不同变化趋势的原因，笔者分析为PCNSL围绕血管呈“袖套”样浸润生长，瘤细胞浸润血管壁，瘤周水肿以血管源性水肿为主［17］，近侧瘤周水肿血管周围间隙渗透压明显减低，水分子弥散不受限，导致ADC值明显升高，而PCNSL远侧瘤周水肿渗透压逐渐回升，故ADC值较近侧减低；而胶质瘤瘤周除了血管源性水肿，还受肿瘤源性水肿对其影响［18］，近侧瘤周因存在肿瘤细胞明显浸润，使得水分子弥散受限程度较远侧瘤周加重，故近侧瘤周ADC值较远侧瘤周减低。

有研究发现ADC值对PCNSL与HGG肿瘤实质区域的鉴别有一定的诊断效能（敏感度为71.4%，特异性为83.3%，AUC=0.86）［16］。本组研究显示PCNSL组肿瘤实质ADC值、远侧瘤周ADC值，均低于HGG组（P<0.001），而PCNSL 远侧瘤周ADC 值高于HGG 组（P<0.001）。不同区域ADC值对两者分别行单独鉴别时，肿瘤实质ADC 值对两者的诊断效能最高（敏感度为84.4%，特异度为80.0%，AUC=0.88），与现有研究结果［16］相近；但对比而言，本研究敏感度相对较高，可能与样本量及测量方法的不同有关。本组研究因避开肿瘤囊变、坏死、出血区域及边缘区域，选择肿瘤明显强化的实质区域，得出的肿瘤实质的平均ADC值具有较高的可信度。因PCNSL高细胞密度、高核浆比，细胞外间隙较小，同时伴有大量的网状纤维，使其组织内的水分子明显弥散受限［18］，ADC值明显降低［19］，弥散较HGG更受限，反映了PCNSL的富细胞性和侵袭性［20］，故PCNSL肿瘤实质的ADC值较HGG明显减低。两组肿瘤近侧及远侧瘤周水肿对比差异均有统计学意义，可能是由于各自瘤周水肿机制形成的不同所致。

3.2 两组肿瘤不同区域MRS鉴别

NAA仅存在与神经系统中，是神经元密度和活力的标志［21］。Cho参与细胞膜的合成与分解，细胞膜的磷脂代谢速度、细胞增殖快慢的改变可引起Cho的变化［22］。Cr存在于神经元和胶质细胞中，为相对稳定的能量代谢物质［23］。Lip产生于脑内脂肪信号，组织细胞增殖、坏死等均可导致Lip峰的升高［24］。PCNSL与HGG均属于浸润性生长的肿瘤，1H-MRS可以检测到常规MRI无法显示的肿瘤细胞浸润的瘤周区域代谢物的改变，从而提示肿瘤的浸润范围［25］。本组研究显示PCNSL组与HGG组肿瘤实质Cho/Cr、Cho/NAA、Lip/Cr值均大于近侧瘤周、远侧瘤周、对侧脑白质，提示两组肿瘤实质区域肿瘤细胞代谢旺盛，增生活跃，耗能增加，Cho 明显升高；病灶及瘤周区域内神经元损伤，较正常组织的Cr、NAA水平降低，而两者的瘤周区域存在肿瘤细胞浸润，故Cho/Cr、Cho/NAA较对侧正常脑组织有所升高。Chawla等［25］采用多体素短回波MRS对26例HGG和10例PCNSL进行分析发现PCNSL瘤体的Lip/Cr大于胶质母细胞瘤，差异有统计学意义；当Lip/Cr值=7.09时对两者的鉴别敏感度为84.6%，特异性为75%；而二者NAA/Cr与Cho/Cr比值差异无统计学意义［25］。本研究中PCNSL肿瘤实质的Lip/Cr比值显著高于HGG，具有明显的统计学意义，Lip/Cr比值对两者具有较高的诊断效能（AUC=0.855）；而两者不同区域其余代谢产物比值进行组间对比，均无统计学意义。本文研究与既往研究的结果有一定的重叠，Lip峰可作为PCNSL特征性波普［26］。Lip峰的出现往往是由于肿瘤坏死所引起［27］，但在坏死、囊变少见的PCNSL中，肿瘤实质区中却常常出现宽大高耸的Lip峰［28-29］，有学者认为Lip峰的出现是由于PCNSL内淋巴细胞和巨噬细胞吞噬大量的游离脂肪有关［30］。有研究表明HGG肿瘤实质病灶Cho/Cr、NAA/Cr均低于PCNSL［31］，与本研究部分结果不一致。笔者分析其原因可能是由于前人采用单体素长回波进行研究，对脂质及部分代谢产物显示的程度不同而造成一定的差异。

3.3 Logistic 回归方程及ROC分析

本研究中仅使用近侧瘤周ADC值进行鉴别分析时，虽然敏感度较高（93.8%），但特异性较低（57.5%），导致精确度低，容易将颅内PCNSL误诊为HGG的可能。而单独使用肿瘤实质ADC值、远侧瘤周ADC值、Lip/Cr比值进行鉴别时，尽管敏感度与特异性表现可观，但仍然有一定的误诊率及漏诊率，没有体现较佳的诊断效能。本研究首次两组肿瘤的不同区域的ADC值及肿瘤实质Lip/Cr 比值单独诊断及联合诊断在Logistic 回归方程模型下进行分析，高水平的近侧瘤周ADC值和Lip/Cr值是诊断PCNSL的危险因素。联合诊断曲线下面积最大（AUC=0.973），鉴别诊断两组的敏感度、特异性分别为：90.6%、97.5%（P<0.001），联合诊断效能最高，均高于单独诊断。提示近侧瘤周ADC值和Lip/Cr值可作为独立因素，回归模型能够提高预测和鉴别效能，可提高诊断的敏感性和特异性,弥补了常规MRI及DWI、MRS各自单独诊断不足。

本研究的还存在一定的局限性：研究样本量有限，存在抽样误差和统计偏倚；MRS成像中未使用单体素长回波与多体素短回波对肿瘤不同区域代谢产物进行对比研究；未对患者行DCE-MRI及动脉自旋标记检查，笔者将常规MRI联合DWI和DCE-MRI对两组肿瘤的鉴别做更深层次的研究。

综上所述，ADC值及MRS不同代谢产物的相对比值测量技术为无创性判断肿瘤及瘤周的微观浸润状态提供病理基础及分子影像学依据，Logistic回归模型下联合诊断可有效提高诊断效能，从而为两者的早期诊断，鉴别和治疗提供可靠依据。