头孢哌酮/舒巴坦不同给药方式治疗重症肺炎的药代及药效动力学研究

何国鑫 马志全 陈晓孩 陈尔 易林高 翁海旭

重症肺炎是严重的甚至致死性的感染性疾病，可快速进展为呼吸、循环系统衰竭及多器官功能损害［1］。头孢哌酮/舒巴坦在重症肺炎的应用较为广泛，但重症患者由于其多为高龄、多脏器功能不全、药物全身分布容积增加，抗菌药物在体内不能达到或超过应有的血药浓度［2］，血药浓度过低易诱发耐药，过高易致药物不良反应［3］。近年来，对于危重患者开展头孢哌酮/舒巴坦治疗药物监测的重要性已经凸现。本文旨在研究头孢哌酮/舒巴坦在重症肺炎患者的药代动力学/药效学变化，为其临床应用的剂量和频率调整提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2018年10月于本院重症医学科住院的重症肺部感染患者20例。（1）纳入标准：①符合美国2007年发布的重症肺炎诊断标准［8］。主要标准：a.需行有创机械通气治疗；b.感染性休克需行血管收缩剂治疗。次要标准：a.氧合指数≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）； b.呼吸频率≥ 30 次 /min；c.意识障碍/定向障碍；d.多肺叶浸润；e.氮质血症，尿素氮（BUN）≥20 mg/dL；f.血小板计数（PLT）＜10.0×109/L；g.白细胞计数（WBC）＜10.0×109/L；h.体温（T）＜36 ℃；i.低血压，需行强力液体复苏治疗。满足以上主要标准中的1项或次要标准中3项及以上者可确诊为重症肺炎；②年龄＞18岁；③临床判断需要给予头孢哌酮/舒巴坦治疗；④药敏结果对头孢哌酮/舒巴坦敏感。（2）排除标准：①头孢哌酮/舒巴坦过敏者；②有干扰药物评价的其他疾病或其他药物使用者；④已发生多器官功能障碍者；⑤不能完成治疗者；⑥病例资料不全者；⑦依从性较差者。其中，男13例、女7例；年龄平均（65.2±10.5）岁，体重平均（60.3±8.2）kg。随机分为观察组和对照组，每组各10例。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 药品与仪器 头孢哌酮标准品（批号：130420-200304）、舒巴坦标准品（批号：130430-201007）均购自中国药品生物制品检定研究院；0.9%氯化钠注射液（规格：100 ml，批号：718032903、718082701）厂家为浙江天瑞药业；注射用头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深，含头孢哌酮与舒巴坦各0.5 g，批号：W04645、W78491、X36619）购自美国辉瑞制药公司。超高效液相色谱仪联用三重四级杆质谱仪（UPLC-MS/MS）XEVOTQS购自美国Waters公司，数据分析软件MassLynx4.1；低速离心机（LC-400）购自安徽中科中佳科学仪器有限公司。

1.3 研究方法 （1）给药方法：对照组采用注射用头孢哌酮/舒巴坦2.0+0.9%氯化钠注射液100 m，静脉匀速滴注30 min，8 h/次；观察组采用注射用头孢哌酮/舒巴坦2.0+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉微泵匀速注射3 h，8 h/次。（2）标本采集：分别于第1次治疗给药前及给药后0 min、5 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h采集所有受试者的动脉血2 ml，置于肝素化试管中，即刻以3000 r/min离心5 min，分离上层血浆，保存于-80 ℃冰箱直至测定。（3）血药浓度测定：选择超高效液相色谱-电喷雾串联质谱分析方法，色谱柱采用ACQUITY UPLC BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7 μm），0.1%甲酸溶液和乙腈作为流动相进行梯度洗脱，超高效液相色谱分离，电喷雾离子源电离，流速0.3 ml/min，运行3 min。

1.4 药效学评价 头孢哌酮/舒巴坦属于时间依赖性抗菌药物，药代动力学（PK）/药效动力学（PD）参数为血浆药物浓度超过的最低抑菌浓度（MIC）时间（%T＞MIC），f %T＞MIC=ln（Dose×f×Vd-1×MIC-1）×t1/2×0.693-1×τ-1×100%。公式中，Dose为24 h给药总量，f（f=1-PBs）为游离药物的百分数，Vd为表观分布容积，t1/2为生物半衰期，τ为给药治疗间隔。采用DAS3.0软件分析药动学数据，结合患者的给药间隔，计算出各种细菌MIC以上的f %T＞MIC。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料符合正态分布以（）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的MRM色谱图 见图1。头孢哌酮、舒巴坦的保留时间分别为1.36 min、1.25 min，图谱峰形良好，见图1B。精密度、回收率和稳定性均满足生物制品检测要求。

图1 A. 空白血浆的MRM色谱图；B. 加入头孢哌酮﹑舒巴坦后人血浆的典型MRM色谱图

2.2 两组的头孢哌酮/舒巴坦药代动力学参数比较 见表1。

表1 两组的头孢哌酮/舒巴坦药代动力学参数比较（）

表1 两组的头孢哌酮/舒巴坦药代动力学参数比较（）

头孢哌酮 舒巴坦P值对照组 观察组 对照组 观察组Cmax（mg/L） 83.85±15.44 68.19±3.95 0.085 66.97±1.54 22.28±2.74 ＜0.001 AUC0-∞（mg· L-1·h-1） 924.19±141.27 811.00±382.08 0.002 323.31±161.27 324.39±183.04 0.359 t1/2（h） 3.30±0.64 4.02±1.18 0.157 1.74±0.07 1.49±0.34 0.226 CL（L/h） 7.61±0.28 6.66±0.35 0.001 18.49±1.00 17.98±5.06 0.831 Vd（L/kg） 36.16±6.93 26.28±3.33 0.021 46.28±3.03 36.58±4.77 0.005药代动力学参数P值

2.3 两组给药方案下针对不同MIC值的头孢哌酮（1 g/q8h）的 %T＞MIC 比较 观察组，MIC≤2 μg/ml时，均大于100%；MIC=4 μg/ml和8 μg/ml时，部分大于100%；MIC≥16 μg/ml时，均小于100%。对照组，MIC≤0.5 μg/ml时，均大于100%；MIC=1 μg/ml时，部分大于100%；MIC≥2 μg/ml，均小于100%。见表2。

表2 两组给药方案下针对不同MIC值的头孢哌酮（1 g/q8 h）的%T＞MIC比较（）

表2 两组给药方案下针对不同MIC值的头孢哌酮（1 g/q8 h）的%T＞MIC比较（）

注：PK/PD目标%T＞MIC≥100%

MIC（μg/ml） %T＞MIC对照组 观察组% T＞MIC % T＞MIC 0.5 109.12±7.23 123.11±1.90 1 99.43±8.12 116.01±3.86 2 93.12±3.82 108.23±3.32 4 89.32±3.29 101.12±2.34 8 82.12±3.96 95.09±5.32 16 58.75±2.94 88.51±2.32 32 31.25±2.45 46.83±1.23

3 讨论

头孢哌酮/舒巴坦为β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合制剂，常应用于革兰阴性菌（G-）中重度肺部感染。重症肺炎可引起全身机体炎症反应，血管内皮损伤导致血管通透性增加，加上治疗过程中液体大量复苏，造成患者全身水肿、细胞外液增多，亲水性抗生素分布容积（Vd）增加［4］。头孢哌酮/舒巴坦属于亲水性抗生素，关于重症肺炎的药代动力学研究少见报道。本研究两组重症肺炎患者的给药方法分别为30 min传统输注和3 h延长输注，结果显示Vd为（36.16±6.93）和（26.28±3.33）L/kg，显著高于文献报道的 Vd（12.34±0.77）L/kg［5］。既往研究表明，危重病患者应用头孢哌酮/舒巴坦会导致清除率（CL）增加，可能与危重症患者多发生低蛋白血症而头孢哌酮的蛋白结合率达87%～90 %有关［6］。本研究清除率分别为（7.61±0.28）和（6.66±0.35）L/h，略高于文献报道的（6.17±1.0）L/h［7］，但两组结果比较差异无统计学意义。重症肺炎头孢哌酮的Vd和（或）CL的增加必会导致其Cmax降低，本研究30 min传统输注组（83.85±15.44）mg/L和3 h延长输注组（68.19±3.95）mg/L均低于健康志愿者，明显低于头孢哌酮钠/舒巴坦钠药品说明书中静脉注射2 g头孢哌酮钠/舒巴坦钠（1 g头孢哌酮钠和1 g舒巴坦钠）5 min后的平均血药峰浓度（236.8 μg/ml），但传统输注组Cmax与文献报道脓毒症患者相近［8］。

头孢哌酮/舒巴坦属时间依赖性抗菌药物，其杀菌作用依赖于体内游离血药浓度超过病原菌MIC的持续时间占给药间隔的百分比（fT＞MIC）。ICU患者院内获得性肺炎病原菌以G-为主，最多见的是鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌［9］。近年来发现头孢哌酮/舒巴坦对铜绿假单胞菌的MIC波动于4 μg/ml～32 μg/ml，提示耐药风险加大。抗菌药物PK/PD理论及既往研究证明，增加给药频次和（或）延长输注时间能够提高药物的fT＞MIC［10-11］，但单纯增加频次会减少头孢哌酮/舒巴坦对铜绿假单胞菌的敏感性［12］。凌双等［13］研究发现，临床上将头孢哌酮/舒巴坦的输注时间延长至3 h 可提高泛耐药鲍曼不动杆菌性肺炎的治疗效果。最新研究发现，采用持续泵入头孢哌酮舒巴坦以及延长分次输注头孢哌酮舒巴坦可以缩短患者感染控制的天数，提高绿脓杆菌转阴率，与延长输注时间提高药物的T＞MIC有关［14］。目前，研究认为头孢菌素类抗生素T＞MIC应为60%～70%，而重症患者达到100%才能取得满意的杀菌效果［15］。本研究结果显示，观察组中针对MIC≤2 μg/ml，T＞MIC 均大于 100%；MIC=4 μg/ml，部分大于100%。对照组即30 min滴注组仅MIC≤0.5 μg/ml，T＞MIC均大于100%；MIC=1 μg/ml，部分大于100%。

综上，临床上可采用延长静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦的给药方式获得有效的T＞MIC，以期达到最佳的临床疗效。本研究因入组的重症肺炎患者例数有限，给药方案均为单剂量静脉给药，结果可能具有一定的局限性，需通过进一步的研究验证及评估疗效。