TACE联合125I粒子植入治疗中晚期肝癌的临床观察

沈明海 张维东 王北

近年来，原发性肝癌（HCC）的发病率、死亡率呈现逐渐升高的趋势［1］。HCC发病初期隐匿性较高，早期无典型临床症状，当患者自觉症状明显时大多已经进展为中晚期，失去根治性手术切除的机会，导致临床治疗困难、预后较差［2］。经肝动脉化疗栓塞（TACE）是目前中晚期HCC的临床主要有效治疗手段之一［3］，但TACE亦有其局限性。125I粒子植入术为重要补充手段，本研究探索TACE联合125I粒子植入治疗中晚期肝癌的安全性及有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年9月至2018年9月于本院就诊的HCC患者。（1）纳入标准：①诊断符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》相关标准；②拒绝手术或不耐受手术治疗；③无化疗及放疗禁忌症；④ Child-Pugh肝功能分级A～B级；⑤患者及家属均知情同意加入研究。（2）排除标准：①严重黄疸并伴远处转移；②临床资料不完整；③凝血功能异常；④未完成随访计划。纳入研究的HCC患者共112例，随机分为对照组57例和观察组55例，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较（）

表1 两组患者的一般资料比较（）

组别 n 男/女（n） 年龄（岁） 病灶最大直径（cm）Child-Pugh分级（A/B）观察组 55 37/18 50.32±10.23 7.32±4.29 30/25对照组 57 36/21 51.74±11.65 7.83±4.68 33/2 χ2值 0.209 -0.684 -0.601 0.128 P值 0.648 0.495 0.549 0.721

1.2 方法 两组患者均接受TACE治疗：Seldinger法穿刺右侧股动脉，置入5 Fr RH导管至腹腔干，以碘海醇（山东鲁抗辰欣药业有限公司）为造影剂进行造影，初步确定肿瘤供血动脉，微导管超选择靶血管。化疗栓塞药物根据用药指南及既往临床经验，依据体表面积决定药物剂量，奥沙利铂80 mg/m2（杭州赛诺菲安万特制药有限公司，国药准字：J20150117，规格：50 mg/瓶）+吡柔比星20 mg/m2（浙江海正药业股份有限公司，国药准字：H20045983，规格：10 mg/瓶）行TACE，再以40%碘化油（上海旭东海普药业有限公司，国药准字：H31021603，规格：10 ml）+ 吡柔比星混合乳剂约5～20 ml作为栓塞剂，以明胶海绵颗粒为载体进行栓塞，行奥沙利铂灌注化疗，1次/4周。观察组在TACE治疗基础上接受125I粒子植入术治疗，于首次TACE治疗1～2周后行125I植入术，若患者出现明显肝功能异常或骨髓抑制等其他影响125I植入治疗时，给予对症治疗后再行125I植入术。使用治疗计划系统和CT计算植入路径、剂量、粒子数目等相关参数，尽量使植入粒子分布均匀、等距。所有患者均使用活度为0.7 mCi的125I粒子源，半衰期为59 d，放射源能量为27～35 keVγ射，组织间的有效穿透距离约为1.5 cm。患者术前应用血凝酶预防出血，取合适体位后进行常规消毒和铺巾，局部浸润麻醉，于CT引导下采用18 G引导针穿刺入肝，根据TPS要求，针头距离病灶最远端1.0～1.5 cm时将粒子植入，边退针边释放粒子，待退到外侧肿瘤边缘后对进针角度进行调整，CT扫描定位后再次进针并行粒子植入，重复上述步骤，按照中间疏、外周密的原则从远到近完成全部粒子植入，操作完成取出穿刺针，给予压迫止血，CT再次确认有无出血、粒子转移等情况，并在必要时进行粒子补植。

1.3 观察指标 （1）统计TACE治疗及125I粒子植入情况。（2）临床病情缓解率：根据改良实体瘤疗效评价标准［4］评估。完全缓解（CR）：动脉期增强无显影；部分缓解（PR）：靶病灶动脉期强化直径降低不低于30%；疾病进展（PD）：出现新病灶或靶病灶动脉期强化直径扩大不低于20%；疾病稳定（SD）：靶病灶增强显影介于疾病进展与部分缓解之间；计算缓解率=CR率+PR率。（3）患者的AFP、门静脉主干直径、肝功能指标、PLT、WBC等指标变化：于术后1个月、3个月行肝脏增强CT或MRI检查，复查肝功能等血液学指标。（4）患者不良反应发生情况。（5）随访：分别于治疗后的3个月、6个月、12个月进行，至少随访至2019年9月，统计近期生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以n/%表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TACE治疗及125I粒子植入情况 对照组行TACE治疗（3.36±0.52）次，观察组行 TACE 治疗（3.07±0.49）次，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组55例患者125I粒子植入均一次成功，无补植情况。

2.2 两组患者临床病情缓解率比较 见表2。

表2 两组患者临床病情缓解率比较［n（%）］

2.3 两组患者的AFP、门静脉主干直径变化情况比较 见表3。

表3 两组患者的AFP、门静脉主干直径变化情况比较（）

表3 两组患者的AFP、门静脉主干直径变化情况比较（）

组别 n AFP（ng/ml） t值 P值 门静脉主干直径（mm） t值 P值治疗前 治疗后1月 治疗前 治疗后1月观察组 55 536.92±176.45 402.67±139.77 4.423 ＜0.001 14.11±3.03 11.65±2.66 4.525 ＜0.001对照组 57 541.63±181.27 486.54±146.43 1.785 0.039 13.88±2.97 12.77±2.84 2.039 0.022 χ2值 -0.139 -3.099 0.406 -2.152 P值 0.889 0.002 0.686 0.034

2.4 两组患者的肝功能指标、PLT、WBC水平变化比较 见表4。

表 4 两组患者的肝功能指标、PLT 、WBC水平变化比较（）

表 4 两组患者的肝功能指标、PLT 、WBC水平变化比较（）

时间 组别 n ALT（U/L） AST（U/L） TBil（μmol/L） PLT（×109/L） WBC（×109/L）治疗前 观察组 5562.23±29.65 56.62±25.44 29.37±9.75 167.32±59.66 4.62±2.04对照组 5759.89±27.84 58.06±27.15 28.55±8.69 169.63±60.35 4.38±2.11 t值 0.431 -0.289 0.470 -0.204 0.612 P值 0.668 0.773 0.369 0.839 0.542治疗后 观察组 5569.52±33.24 60.58±29.64 31.97±10.08 158.59±51.78 3.93±1.64对照组 5764.77±31.08 61.34±28.68 29.32±11.74 161.01±48.31 4.08±1.73 t值 0.781 -0.138 1.280 -0.256 -0.471 P值 0.436 0.891 0.203 0.799 0.639

2.5 治疗后两组患者的不良反应发生率比较 见表5。

表5 治疗后两组患者的不良反应发生率比较［n（%）］

2.6 近期生存分析 分别于治疗后的3个月、6个月、12个月进行随访，无失访病例。观察组和对照组的中位生存时间分别为8.78个月、5.95个月；观察组治疗后3个月、6个月、12个月的累计生存率分别为90.91%、76.36%、32.73%，均高于对照组的78.95%、28.07%、7.02%（P＜0.05）。见图 1。

图1 两组患者近期生存时间比较

3 讨论

肿瘤的不断生长，使得肝脏的包膜张力增加，逐渐引起肝区疼痛等不适。同时，肿瘤负荷增加、正常肝脏组织减少，以及当门静脉被癌栓堵塞时引起的门脉压增高和肝脏供血进一步减少，可导致患者肝功能异常［5］。若疾病未被及时发现并积极治疗，一旦进展到中晚期阶段，往往会给患者造成较大的生理心理痛苦，严重威胁患者的生命安全。目前，尚无特异治疗方案，因此积极探索行之有效的治疗方案，提高疗效的同时减少疾病给患者带来的痛苦，具有重要意义。

TACE通过微创技术将化疗药物经肿瘤供血管注入到肿瘤内部，化疗药物可直接或间接地破坏肿瘤细胞的DNA或通过抑制肿瘤细胞蛋白质合成等方式杀伤肿瘤细胞，同时高选择性栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤血供，可遏制肿瘤生长［6］，但肿瘤血供是否丰富，直接决定TACE的疗效［7］。原发性肝癌中约有15%～16%表现为缺乏血供，对TACE治疗反应欠佳［6］。另外，门静脉和肝动脉均为肝脏供血，行TACE治疗后门静脉仍为瘤体供血，而且肿瘤血管本身易发生变异及形成侧支循环，因此仅行TACE治疗HCC，易复发、需反复多次治疗，会进一步加重正常肝脏组织负担。有研究显示，栓塞肝动脉后引起瘤体组织缺氧，并进一步上调血管内皮因子表达水平，可增加肿瘤复发、转移的风险［8］。所以，在TACE治疗的基础上寻求中晚期肝癌的联合治疗是必要的，以弥补TACE的不足。目前，125I粒子临床应用广泛，其主要依靠产生的γ射线进行短程放疗，损伤组织半径大约为0.5 cm，持续释放低剂量的γ射线可不断破坏癌细胞的DNA双链及单链，特别是在TACE治疗后，残存的瘤体细胞进入分裂期，此时肿瘤细胞对放射线更为敏感，γ射线的杀伤力增强会加速癌细胞损伤与死亡［9］。陆健等［10］研究发现，行125I粒子治疗能使癌细胞处于细胞分裂G2-M期，而化疗药物对此期的癌细胞有较强的杀伤作用。此外，125I粒子照射亦可杀伤肿瘤干细胞，同时减少血管生成［11］。TPS系统为近年来出现的一种放射治疗技术，通过CT引导再植入125I粒子，具有疗效确切、微创伤、操作简便等优势，结合γ射线自身的特点，使得杀伤肿瘤细胞的同时并不会过多损伤周围的正常组织。

AFP水平在肝癌的诊断及预测疾病预后等方面具有重要价值。本研究两组患者，治疗后1个月的AFP水平均明显降低，而观察组降低更加明显，提示联合治疗方案对降低AFP水平更加有效、预后更好。门静脉主干直径的大小，可提示反应门静脉压力的高低，当肿瘤引起门静脉高压时，易出现肝内肿瘤的迅速播散，加速病情进展［12］。本研究两组患者治疗后1个月的门静脉主干直径均明显缩小，而观察组缩小更加明显，亦说明联合治疗效果更好。从理论层面来看，TACE联合125I粒子植入治疗具有互补作用，可明显降低复发风险，提高缓解率及近期累计生存率，与既往研究相符［13］。