某儿童专科医院人免疫球蛋白合理使用评价

□ 王臣建 WANG Chen-jian 周红萍 ZHOU Hong-ping 严俊 YAN Jun 廖莉 LIAO Li

静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是由健康人血浆中分离得到的浓缩免疫球蛋白制剂，主要用于治疗原发性免疫球蛋白缺乏症、继发性免疫球蛋白缺陷病以及自身免疫疾病。自临床开始应用以来，IVIG已从最初单纯用于原发性免疫缺乏症的替代治疗扩展应用到免疫学、神经病学、血液学、肿瘤学、皮肤病学等领域的免疫替代治疗、免疫调节治疗以及抗感染抗炎治疗[1]。

儿童机体特殊，具有独特的生理状态，由于其相对不成熟的宿主防御机制，成为感染的高风险人群，婴幼儿特别是新生儿发育不完善、功能不全，临床疾病多样、进展快，对药物的吸收、分布、代谢、排泄及对药物反应性亦不同。所以，随着IVIG临床应用的日益广泛，考虑到儿童机体的特殊性，研究IVIG在儿童中的使用情况显得尤为重要。

本研究主要通过对我院住院患儿IVIG的使用情况进行汇总分析，以药品说明书、临床用药须知[2]及多版IVIG临床应用指南[3-8]为依据，从适应证、用药用量、疗程、药物经济学等各方面进行分析评估，为后续构建合理使用IVIG的评价体系并进行临床干预奠定基础，从而减少不合理使用的情况，促进儿童安全用药。

资料和方法

1.资料来源。通过合理用药系统导出2019年我院住院患儿使用IVIG的病例资料，共计510例。建立Excel文件数据库，整理出研究所需的详细信息，内容包括：(1)患者基本信息：住院号、年龄、性别、体重、诊断、入院时间、入院科室、住院天数等；(2) IVIG使用情况：药品规格、给药剂量和频率、给药途径、用药疗程、不良反应、配伍禁忌；(3)疾病情况：入院诊断、出院诊断；(4)药物经济学内容：人均药品费用、IVIG费用、住院总费用等。

2.用法用量、疗程和适应证。根据静注人免疫球蛋白说明书和临床用药须知(2010年版)，以及6版IVIG临床应用指南，从用法用量、疗程和适应证对510例病例进行使用合理性分析。用法用量和疗程的评价前提是适应证的相符，做好适应证的评价才能继续下一步的分析，适应证的评价难点主要在于静注人免疫球蛋白说明书未提及或模糊提及(如重症感染)的适应证，需要结合说明书、临床用药须知和不同版本的临床应用指南，从权威性和时效性出发进行评估，最终对适应证的评价采用量化评分的方法，评分的细则如下：

3分：强烈推荐，说明书和临床用药须知推荐，无论指南有无推荐或反对；

2分：一般推荐，说明书和临床用药须知模糊提及或未提及，指南一般推荐，无反对；

1分：条件推荐，说明书和临床用药须知模糊提及或未提及，指南推荐不一，但无反对；

0分：说明书、临床用药须知和指南均未提及；

-3分：不推荐，说明书和临床用药须知模糊提及或未提及，指南有反对。

根据适应证评分，将所有适应证归为三类汇总分析，分别是适应证用药(＞0分)、无适应证用药(0分)、适应证不推荐用药(＜0分)，并对适应证用药中的每一项适应证进行用法用量和疗程的评价，其数值在静注人免疫球蛋白说明书、临床用药须知、IVIG临床应用指南提到的最小值和最大值之间，则评价为合理，否则为不合理。

3.药物经济学研究。我院使用的静注人免疫球蛋白共两种规格：2.5g/50ml和1.25g/25ml，价格分别是620元/瓶和365元/瓶，常规用法为400mg/kg/d，连续使用2天，对于1岁10kg体重的患儿则需要4瓶大规格IVIG，共计2480元，而2019年我院住院患儿人均药品费用1537.53元，仅IVIG的常规使用费用就已经明显高于住院患儿人均药品费用。所以，规范静注人免疫球蛋白的临床应用，杜绝不合理使用，将大大减轻患儿用药的经济负担。本研究的药物经济学研究主要从人均住院费用，人均药品费用，人均IVIG费用等方面比较使用IVIG的患儿和其他患儿的经济差异。

结果

1.患儿年龄、体重和性别情况。510例病例中，患儿年龄范围在0岁到14岁之间，平均年龄1.4岁，集中分布在3岁以下，共计444例(3岁36例)，占比87.06%，其中新生儿(28天以内)居多，共133例。10岁以上患儿很少，仅3例。性别上男患儿居多，共315例，占比61.76%。体重范围在0.9kg～58kg之间，平均体重9.6kg，具体情况见图1：

图1 患儿年龄与性别

2.适应证评价。我院IVIG的临床应用主要集中在免疫系统治疗和抗感染治疗，如粘膜皮肤淋巴结综合征(川崎病)、支气管肺炎、重症社区获得性肺炎等，共289例，占比56.67%，其次是血液系统的治疗，如免疫性血小板减少性紫癜和新生儿高胆红素血症，共60例。

其中，新生儿疾病的IVIG治疗主要是免疫治疗和血液治疗，如早产儿的免疫替代治疗55例，血液系统如新生儿高胆红素血症、新生儿ABO溶血症和新生儿败血症共41例，其次是新生儿的抗感染治疗，如新生儿肺炎25例。适应证的具体分布和评价见表1、表2。

表1 IVIG临床应用适应证及合理性评分

由表2可知，我院IVIG适应证用药占总病例数的35.10%，主要用于黏膜皮肤淋巴结综合征(川崎病)的治疗；适应证不推荐用药占11.37%，主要是早产儿的免疫增强治疗；无适应证用药占53.53%，说明我院IVIG的使用存在较大的随意性，无适应证的规范使用迫在眉睫。

表2 IVIG临床应用适应证评价

3.用法用量和疗程评价。2019年全院IVIG的总使用量是8397.88g，510例IVIG使用患儿人均使用量16.47g，给药方法在0.14～3.21g/kg之间，人均给药为0.84g/kg，IVIG疗程为1～7天，人均1.9天。在适应证用药中，各疾病的用法用量和疗程详见表3。

由表3可知，从药物适应证相符性和用法用量合理性两方面评价IVIG的临床使用时，合理病例98例，仅占总病例数19.22%，占适应证用药病例的54.75%。可喜的是我院IVIG在免疫性血小板减少性紫癜和新生儿溶血症的治疗上基本符合循证医学标准，不合格病例主要是由于川崎病在疗程上未按说明书要求一次输注，而是习惯于多次输注造成，所以我院川崎病的IVIG治疗仍然需要进一步的规范。

表3 适应证用药的用法用量和疗程

4.药物经济学评价。510例病例按科室统计人均IVIG药品费用和人均药品费用，IVIG使用患儿(除新生儿病区)的IVIG费用占所用药品费用的7成左右，IVIG使用患儿的人均药品费用为8423.57元，远远高于我院2019年度住院患儿的人均药品费用(1537.53元)，所以IVIG的合理应用将大幅度减轻患儿家庭经济负担，详见图2。

图2 人均IVIG药品费用占人均药品费用情况

讨论

1. IVIG临床应用指南的筛选。指南的入选需要综合考虑指南的时效性、权威性、内容涵盖量[9]和我院510例实际病例的特点。首先以指南的时效性进行筛选，近三年仅检索到1篇关于IVIG的使用指南，即2018年澳大利亚静脉注射免疫球蛋白的临床使用标准(第三版)，这是关于IVIG的最新指南，入选；在2010―2017年间，共检索到3篇指南，1篇是关于IVIG的神经系统应用指南，因我院病例中无涉及神经系统疾病，故不入选，1篇是2012年澳大利亚静脉注射免疫球蛋白的临床使用标准(第二版)，考虑新版本已入选，故剔除，1篇是2011年英国卫生部静脉注射免疫球蛋白使用的临床指南(第二版)，入选；最后在2010年之前搜索出多篇指南，综合考虑指南内容的详细与否、发表机构的权威性、我院病种的涵盖面，最终确定入选4个版本，共计6版IVIG临床应用指南，具体入选指南如下：

指南1：2018年澳大利亚静脉注射免疫球蛋白的临床使用标准(第三版)[3]；指南2：2011年英国卫生部静脉注射免疫球蛋白使用的临床指南(第二版)[4]；指南3：2009年英国免疫学会静脉注射免疫球蛋白的临床应用[5]；指南4：2009年苏格兰免疫球蛋白使用的临床指南(第二版)[6]；指南5：2007加拿大血液制品国家咨询委员会静脉用免疫球蛋白治疗血液病指南[7]；指南6：2006年美国过敏哮喘免疫学会静脉注射免疫球蛋白在人类疾病中的应用[8]。

2.适应证量化评分的原则。用药依据的法律效力从大到小依次是：药典(临床用药须知)＞药品说明书＞指南，所以适应证的量化评分原则是：只要适应证在药典或药品说明书中明确提及，无论指南是否推荐或反对，都视为强烈推荐；药典和药品说明书未明确的适应证，视药品指南推荐意见情况分为：一般推荐、条件推荐、不推荐和未提及4个等级。其中，条件推荐指在特定条件才推荐使用的适应证，如仅在确诊为高胆红素血症的新生儿溶血症才推荐使用IVIG。

3.相关用法用量问题。新生儿败血症和脓毒血症属于指南中的推荐适应证，却未给出详细的用法用量，又因说明书中重症感染未具体给出病种，所以这两种疾病按说明书中重症感染的治疗标准评价。从各个版本的指南和说明中得出，基本所有IVIG的适应证在一定时间段内使用总量均要在2g/kg内，所以我院涉及的所有适应证总量也按上限2g/kg评价。单次剂量上，除川崎病和部分条件适应证如危及生命的自身免疫性溶血性贫血需要足量使用，其他适应证基本要求尽可能使用最低剂量以达到适当的临床效果。

4.药物经济学相关问题。不同临床科室应用药品会受收治病种、医生习惯、家长意愿等因素影响，为了药品费用的准确性和可比性，510例病例先按科室进行分类，再进行各项费用的比较。新生儿IVIG费用占比偏低主要是由于新生儿住院天数长(平均天数达24天)，住院期间常规应用价格较昂贵的肠外营养液和其他血液制品导致。

结论

综合考虑各循症医学证据的法律效力、发表机构权威性、内容来源可靠度和涵盖面等因素，主要从适应证、用法用量、药物经济学对我院510例IVIG病例进行合理性评价，分析结果为：IVIG在我院治疗的32种疾病中，免疫性血小板减少性紫癜和新生儿溶血症的治疗上基本符合循证医学证据，川崎病的治疗50%未按说明书一次输注总量，其他80%左右的不合理病例主要是由于感染性疾病的泛滥抗炎治疗和其他各类疾病的常规预防治疗造成，随之也将带来患儿药品费用的大幅度不合理提升。为了促进儿童安全用药，我院IVIG的规范化治疗任重道远，势在必行。