尿激酶溶栓后超早期联合阿加曲班成功治疗进展性后循环脑梗死1例

潘海燕

(涿州市医院 神经内科，河北 保定 072750)

超早期静脉溶栓实现再灌注是治疗脑梗死的有效手段之一，但静脉溶栓后发生早期神经功能恶化不仅会抵消溶栓带来的效益，同时预示不良预后，其中脑缺血加重为静脉溶栓患者病情加重及预后不良的重要原因。因此，在静脉溶栓后如何预防脑血栓进展尤为重要。在没有介入治疗条件的广大基层医院，临床需要一种有效的能与静脉溶栓联合的治疗方案，抑制血栓进展，并保证溶栓效果。本文介绍1例静脉溶栓后超早期联合新型凝血酶抑制剂阿加曲班治疗持续进展的后循环脑梗死患者，观察其疗效及长期随访预后。

1 病例资料

患者张某，男，47岁，因发作性右侧肢体麻木无力19 h入院。患者入院前19 h突发右侧肢体麻木无力，以右侧偏身麻木无力为主，发作数分钟可自行缓解，缓解完全，共发作2次。

既往史：既往高血压病史6 a，最高180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；父母高血压病史。患者2015年于涿州市医院行冠状动脉支架植入术；否认脑血管病史。

入院时查体：血压190/120 mmHg，神清语利，左侧同向性偏盲，未见眼震，双侧鼻唇沟对称，示齿口角无歪斜，伸舌居中，双侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，双侧病理征阴性。血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、血糖及电解质未见异常。

诊疗经过：患者入院行头颅CT后诉头晕伴视物旋转，伴恶心、呕吐，右侧肢体不能活动，口角歪斜，不能言语，饮水呛咳。查体：嗜睡，重度构音障碍，水平眼震，右侧鼻唇沟变浅，示齿口角向左侧歪斜，伸舌不过唇，咽反射减弱，右侧肢体不能活动，四肢肌张力略增高，双侧病理征阳性。头颅CT排除脑出血后(见图1)，诊断为急性进展性后循环脑梗死。与患者家属沟通病情时，患者已出现昏睡，呼之不应，查体不合作，双侧瞳孔直径1.5 mm，对光反射迟钝，双眼向右下凝视，四肢不能活动。患者意识障碍持续加重进展为昏迷状态，疼痛刺激四肢不活动，后逐渐进展出现四肢强直性伸展，全身不自主抽搐及角弓反张，呈去大脑强直状态。征得患者家属同意后，给予患者尿激酶(南京南大药业有限责任公司，国药准字H10920038)150万单位静脉溶栓治疗，同时给予地西泮注射液(天津金耀药业有限公司，国药准字H12020957)镇静治疗后全身抽搐好转。患者静脉溶栓后仍处于昏迷状态，静脉溶栓后1 h，呼之可睁眼，问话偶有发声，双侧瞳孔等大同圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，双眼向右下凝视好转，疼痛刺激左下肢可抬举躲避，左上肢偶可活动，右侧肢体可见肌肉收缩，四肢肌张力较前减低。但患者病情不稳定，再次出现意识障碍加重及四肢不能活动，但患者家属由于经济原因拒绝血管介入治疗，静脉溶栓1.5 h后给予阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918)静脉泵入抗凝。静脉溶栓12 h后，患者处于嗜睡状态，呼之可睁眼，可简单回答问题，言语含糊不清，四肢可见自主活动。给予患者瑞舒伐他汀钙片(阿斯利康药业，国药准字H20203224)降脂稳斑，丹参川芎嗪注射液(吉林四长制药有限公司，国药准字H22026448)改善循环，依达拉奉注射液(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280)清除自由基，泮托拉唑钠(北京四环制药有限公司，国药准字H20084309)抑酸保护胃黏膜，丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)促进侧支循环建立，聚明胶肽注射液(武汉华龙生物制药有限公司，国药准字H42020002)扩容改善循环，同时给予鼻饲饮食及抗感染治疗。静脉溶栓24 h后复查头颅CT未见脑出血(见图2)，持续静脉泵入48 h后给予阿加曲班注射液静脉滴注抗凝治疗，后启动阿司匹林肠溶片(Bayer Vital GmbH，注册证号H20130339)、硫酸氢氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410]双联抗血小板聚集。病情稳定后行头颅检查，磁共振成像：脑桥、双侧小脑、双侧颞枕叶及丘脑、右侧基底节多发亚急性脑梗死(见图3)。磁共振血管造影：双侧椎动脉汇合处狭窄(见图4)。患者全脑血管造影检查结果：基底动脉下段重度狭窄，右侧椎动脉起始部闭塞。出院时患者神志清楚，重度构音障碍，双眼轻微向左侧凝视，右侧中枢性面舌瘫，四肢可自主活动。

两侧基底节区多发梗死灶、软化灶、缺血改变，部分脑动脉硬化。

图2 静脉溶栓24 h后复查头颅CT图像

A为双侧小脑、脑干梗死；B为脑干、双侧颞枕叶及小脑蚓部梗死；C为右侧枕叶及基底节、左侧丘脑脑梗死。

图4 头颅磁共振血管造影

随访情况：已随访35个月，患者生活可自理，高级智能良好，言语清晰流利，四肢活动良好，行走平稳，进食良好。

2 讨论

急性脑梗死是脑部血管突然中断供血所致的疾病，是一种致残率、致死率高的疾病，尤其是后循环进展性梗死，导致患者神经功能缺损加重、日常生活能力明显降低，产生严重的不良后果。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]推荐静脉溶栓为目前急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)早期恢复血流、改善脑血循环的首选方案，溶栓后部分患者症状加重或者效果不理想，可能主要原因为溶栓后责任血管无再通或者再闭塞导致脑缺血加重，静脉溶栓后血管再通率为30%左右[2]。2015年发表在新英格兰医学杂志的5个关于大血管闭塞AIS的血管内治疗研究[3]表明，接受静脉溶栓的前循环大血管闭塞脑梗死患者发病后8 h内进行血管内治疗(主要是机械取栓)比单独静脉溶栓血管再通率高，且预后良好，而后循环血管闭塞AIS中尽管时间窗已延长至发病后24 h，仍需要严格筛选大血管闭塞脑梗死患者。由于介入操作技术要求高、费用昂贵且风险较高，溶栓患者病情进展后在基层医院很难开展血管介入桥接治疗开通血管[4]。本例患者溶栓后暂时脱离生命危险，溶栓后病情不稳定，仍有可能进展，但由于经济原因，患者家属放弃介入血管内治疗。因此，临床急需在静脉溶栓后早期寻找一种有效的与静脉溶栓联合的治疗方案，保证溶栓效果及预防病情进展。

在血栓溶解过程中，大量的凝血酶被释放，导致溶栓后高凝状态是血栓再形成及发生再闭塞的机制之一[5]，亦是进展性脑梗死病情加重的重要因素。研究提示静脉溶栓后早期接受抗血小板治疗者良好预后率并无增加，但症状性颅内出血(symptomatic intracranial haemorrhage，SICH)发生率增加，目前卒中指南仍推荐静脉溶栓后24 h开始抗血小板治疗[6]。因此，抗凝干预可溶解血栓和预防血栓的再发生，是静脉溶栓后预防脑梗死进展的重要手段。Froio等[7]进行了大样本量的荟萃分析，结果显示，阿加曲班是治疗早期大动脉狭窄闭塞缺血性卒中唯一具有显著阳性结果的抗凝药物。ARTSS-2是第1个静脉溶栓联合抗凝治疗的随机对照临床研究，研究结果显示静脉溶栓联合高剂量阿加曲班治疗并未使静脉溶栓后症状性脑出血风险增高，且3个月预后良好[8]。国外动物实验阶段已证实阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班可提高血管再通率，未增加出血风险及病死率[9]。阿加曲班能够提高静脉溶栓治疗的血管再通率，且安全性较高[10]。目前国内少有静脉溶栓后24 h内超早期联合阿加曲班治疗进展性脑梗死的研究及报道。

Weill等[11]研究结果显示，多数进展性脑梗死存在颅内动脉狭窄闭塞。涂加善等[12]研究显示，尿激酶静脉溶栓后24 h内缺血加重的危险因素主要是责任血管中重度狭窄或闭塞，即血管再闭塞是静脉溶栓后患者脑缺血加重的重要原因，狭窄、闭塞的血管易于使凝血因子、凝血酶聚集，并形成以纤维蛋白、红细胞为主的混合血栓、红色血栓。Ishibashi等[13]研究证明，高剂量阿加曲班可以使闭塞24 h的血管再通，大剂量阿加曲班对于发病24 h后的大血管闭塞性脑梗死患者是一种有效的治疗方法。而国内临床研究[14]显示，阿加曲班对超溶栓时间窗的急性颅内大血管狭窄闭塞进展性脑梗死患者有明显的疗效。以上研究显示，在静脉溶栓后仍持续进展的大血管狭窄闭塞脑梗死患者，放弃血管内治疗后超早期联合应用阿加曲班是一种有效改善血管再通的治疗方案，临床治疗效果明显，未发生脑出血并发症。阿加曲班可直接阻止红色血栓的形成，不依赖抗凝血酶Ⅲ阻止血凝块中的凝血酶，促进纤溶功能和灭活脑血栓内部与纤维蛋白结合的凝血酶[15-16]。其能够有效抑制血小板凝集和纤维蛋白的形成，对局部血栓起到抗凝、间接溶栓的作用，还能通过阻断“凝血瀑布”的正反馈抑制凝血酶产生，同时改善脑血流动力学及改善侧支循环，有效减少缺血半暗带的微血栓，具有强效的抗凝作用以及较强微栓子的清除能力，通过改善微循环提高溶栓速度，减少脑动脉血栓二次形成，促进血管再通。

阿加曲班对前循环、后循环、腔隙性进展性脑卒中均有显著疗效，尤其针对前循环缺血性脑卒中患者显效快，效果更显著，且能明显改善患者神经功能缺损和认知功能，提升日常生活活动能力[17-18]。本例为大血管狭窄闭塞的重症后循环脑梗死患者，尿激酶溶栓后超早期联合阿加曲班治疗安全有效，能有效阻止病情加重，且能持久改善神经功能缺损和远期预后。阿加曲班具有良好的剂量相关性[19]，与活化部分凝血酶原时间的相关性良好，停药后在2～4 h内即可恢复到正常[20]，容易控制及监测药物抗凝的水平，效果和安全性可以预测[21]，具有起效快、半衰期短、可逆结合、安全性高等优点，尤其适合静脉溶栓后持续进展性脑梗死患者的抗凝治疗。因此，阿加曲班是静脉溶栓后超早期联合抗凝治疗进展性脑梗死的创新点。

本病例仅为个案报道，国内溶栓后24 h内超早期联合阿加曲班抗凝治疗在临床中应用较少，仍需要大规模的临床试验来进一步验证其安全性、有效性及长期预后。这为以后溶栓后进展性脑梗死提供了一种有效的联合治疗方案。