肝移植术后人疱疹病毒6B型脑炎的多学科综合诊疗

郭亚飞 王继洲 朱泽斌 陈翠 刘国岩 群森 邓克学 黄德好 刘连新

肝移植术后中枢神经系统感染主要与受者使用免疫抑制剂后的机会性感染有关，包括细菌感染、病毒感染和真菌感染，最常见的病原体为真菌和病毒，细菌和原虫则不常见。病毒感染中，常见的有巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和水痘 -带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）等[1]。肝移植术后病毒感染所致脑炎的研究多以个案报道为主，涉及多种病毒，如蜱传脑炎病毒、东方马脑炎病毒、博尔纳病病毒、日本脑炎病毒等[2-5]。实体器官移植术后人疱疹病毒（human herpes virus，HHV）-6B 型脑炎较为罕见。中国科学技术大学附属第一医院器官移植中心2019年6月收治1例原位肝移植术后HHV-6B型脑炎病人，经过多学科综合诊疗（multi-disciplinary team，MDT）模式治疗效果良好。本文就MDT讨论相关内容及诊治经过进行报道。

1 一般资料

病人，男，56岁，乙型病毒性肝炎（乙肝）病史多年，一直口服恩替卡韦治疗。2017年5月发现肝脏占位，于外院行手术治疗。术后病理结果示肝细胞癌、结节性肝硬化。术后行经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗1次。2019年3月复查发现肝细胞癌局部复发并肝硬化，门静脉高压、食管下段及胃底静脉曲张。再次行TACE治疗，同时完善肝移植前各项评估检查，列入肝移植等待名单。2019年6月18日入我中心拟行肝移植术。

入院体格检查示生命体征稳定，慢性肝病面容，上腹部可见陈旧性手术切口瘢痕，余无明显阳性体征。辅助检查示血小板69×109/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）13 s，活化部分凝血活酶时 间（activated partial thromboplastin time，APTT）33 s，凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）1.12，纤维蛋白原2.48 g/L，白蛋白 38.2 g/L，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）27 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）37 U/L，总胆红素（total bilirubin，TB）44 μmol/L。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）表面抗原阳性，HBV DNA阴性 。甲胎蛋白8 μg/L（参考值范围0～20 μg/L）。头颅CT检查未见明显异常（图1A）；胸、腹部CT提示肝硬化、食管胃底静脉曲张，肝右叶低密度灶；正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT） 检查未发现远处转移。入院初步诊断为肝细胞癌术后复发，乙肝后肝硬化，门静脉高压，肝细胞癌介入治疗术后。Child-Pugh评分9分，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分 20 分。

2019年6月19日行同种异体经典原位肝移植术。供、受者间血型、性别相同，供者捐献类型为脑死亡器官捐献。供肝获取前HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、CMV、风疹病毒、HSV、EBV及弓形虫的检测结果均为阴性。手术过程顺利，手术时间为 407 min，无肝期 66 min，术中出血约 200 mL。手术后转入重症监护室（intensive care unit，ICU）监护治疗，术后2 h脱机、拔除气管插管。无肝期给予甲泼尼龙 1.0 g、巴利昔单抗 20 mg，术后第 4 日再次给予巴利昔单抗 20 mg。术后第1日免疫抑制方案采用他克莫司（tacrolimus，Tac） +吗替麦考酚酯+ 糖皮质激素（激素），激素用量递减。监测血药浓度，根据结果调整免疫抑制剂用量。术后第14日免疫抑制方案改为西罗莫司联合Tac，停用吗替麦考酚酯和激素。术后第16日（Tac 2.5 mg，每日2次，西罗莫司1 mg，每日1次），病人出现头痛症状。头颅CT检查提示脑缺血性改变（图1B），神经内科会诊后口服尼麦角林治疗，症状略好转。术后第18日，病人突然出现反应迟钝、神志不清、昏迷，伴不自主的四肢抽搐。急诊血氨检测结果为46 μmol/L（参考值范围 9～33 μmol/L）。完善头颅 MRI检查（图 2），转入ICU。神经系统检查示脑膜刺激征阳性，即明显颈强直。脑电图检查提示癫痫发作。

2 MDT讨论

2.1 器官移植中心

王继洲主任医师及郭亚飞主治医师认为，急诊血氨水平轻度升高，不排除肝性脑病。肝移植术中可见粗大的胃冠状静脉、脐静脉等侧支血管，短期内侧支循环仍然存在，易引发肝性脑病。移植肝功能不良时，也可导致肝性脑病，主要与水、电解质、酸碱平衡紊乱及渗透压的异常有关。其中，血清钠水平的变化因干扰大脑的水平衡易导致癫痫发作。Tac可诱发大脑白质的反应性星形细胞溶解，引起癫痫发作，特别是在高血药浓度时。术后第3日Tac血药浓度高达21.6 ng/mL，第14日为4.9 ng/mL，开始加服西罗莫司。术后第16日出现头痛症状时，Tac血药浓度为5.7 ng/mL，西罗莫司血药浓度为3.8 ng/mL。术后第18日出现明显癫痫发作时，Tac血药浓度为8.4 ng/mL，西罗莫司血药浓度为3.9 ng/mL。两者血药浓度较前升高，且Tac升高明显。由于术后免疫抑制剂的使用，易诱发中枢神经系统感染，应予以重视，包括真菌性、细菌性及病毒性感染。下一步应完善相关检查，寻找感染依据。

2.2 超声科

刘国岩主治医师认为，术后多次彩色多普勒超声（彩超）检查均提示肝脏形态规则，各血管血流良好。最后一次彩超结果示肝脏大小正常，包膜光整，形态规则，血管纹理清晰，肝区回声分布均匀。脾脏不大，实质回声均匀。门静脉供者段内径13.0 mm，受者段内径9.0 mm，门静脉吻合口处内径11.0 mm，静脉内血流充盈良好，见红色入肝血流，峰值血流流速为48 cm/s；脾静脉内径10.0 mm，走形正常，静脉内血流充盈良好，峰值血流流速为27 cm/s。腹腔内未见明显积液。门脾静脉内径、走形正常，未见门静脉高压。

2.3 影像科

邓克学主任医师认为，术前头颅CT平扫未见明显异常（图1A）。出现头痛时头颅CT平扫可见两侧颞叶下极密度略减低（图1B）。头颅MRI平扫+弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）+磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）提示：T2加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）显示颞叶皮层下白质长T2信号，尤以左侧为甚，DWI显示两侧颞下极灰质下白质信号受限，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）呈对称性低信号（图2）。从CT和MRI的检查结果来看，目前仅有脑缺血性改变。

图1 本例病人肝移植术前和术后头颅CT表现Figure 1 Head CT findings of the patient before and after liver transplantation

图2 本例病人肝移植术后第1次头颅MRI表现Figure 2 The first head MRI findings of the patient after liver transplantation

2.4 神经内科

群森副主任医师认为，病人脑电图检查提示癫痫发作。依据目前影像学检查，暂不考虑颅内脑实质或蛛网膜下腔出血、急性期脑梗死。定位诊断病变部位主要涉及大脑皮层、边缘系统。定性及鉴别诊断：（1）脑炎（中枢神经系统感染），病人出现头痛、意识障碍、脑膜刺激征阳性时应考虑此病，其脑脊液压力升高，脑脊液检查通常有阳性提示；（2）药物损害性脑病，病人术后一直服用免疫抑制剂Tac、西罗莫司，不排除药物导致意识改变可能；（3）其它内环境紊乱、内分泌紊乱及感染等造成继发性脑损害。病人目前存在脑膜刺激征，全脑损害症状，且处于肝移植术后的免疫抑制状态。因此，继发性中枢神经系统感染的可能性大，目前可给予药物控制癫痫发作，完善腰椎穿刺检查，测颅内压，行脑脊液相关实验室检查。

2.5 重症医学科

陶小根主任医师及陈翠主治医师认为，病人意识障碍、癫痫发作原因不明，主要考虑脑炎、免疫抑制剂所致可能。下一步诊治方案为：（1）加强生命体征监测，观察神志、瞳孔及抽搐情况；（2）气管插管进行机械通气，加强气道管理，保持气道通畅；（3）药物控制癫痫发作；（4）完善腰椎穿刺检查，取脑脊液进行检查，排除有否自身免疫性脑病、中枢神经系统脱髓鞘性疾病，并行脑脊液病原学二代基因测序，寻找感染依据；（5）加强抗感染、各器官功能保护、氧自由基清除等脑保护性治疗；（6）维持水、电解质、酸碱平衡，监测免疫抑制剂血药浓度及血氨变化；（7）对症支持治疗，包括补充B族维生素，积极补液，维持内环境稳定等；（8）病情评估，目前病人病因不明，随时可能因病情加重危及生命，应积极与家属沟通，密切观察病情变化。

2.6 讨论总结

器官移植中心黄德好副主任医师总结：（1）病人目前意识障碍、癫痫发作，考虑与免疫抑制剂使用及中枢神经系统感染有关，暂不考虑肝性脑病；（2）控制癫痫发作，并完善腰椎穿刺检查，测颅内压，完善脑脊液常规、生化及病原微生物检测，寻找感染源；（3）调整免疫抑制方案，停用Tac及西罗莫司，临时应用激素替代，密切监测移植肝功能的各项生化指标；（4）定期行移植肝彩超检查，监测血流情况；（5）必要时再次复查头颅CT及MRI检查。

3 治疗经过及结果

给予丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定控制癫痫发作，气管插管、呼吸机辅助通气。腰椎穿刺测颅内压为 240 mmH2O（10 mmH2O=0.098 kPa），脑脊液检查结果示有核细胞计数20×106/L，红细胞0，蛋白0.1 g/L，葡萄糖 4 mmol/L，氯化物 119.9 mmol/L。腰椎穿刺2 d后，脑脊液病原学二代基因测序检出30 691个HHV-6B序列，脑脊液实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR） 检 测 到 HHV-6B DNA 为12 000 copies/mL。脑脊液细菌、真菌及外周血CMV检测均为阴性。病人确诊HHV-6B型脑炎，静脉给予更昔洛韦250 mg，每日2次。免疫抑制方案单用甲泼尼龙维持，每日剂量100 mg。更昔洛韦治疗4 d后，癫痫发作症状消失。复查头颅MRI，DWI提示两侧颞下极弥漫性受限，呈对称性，向上累及双侧基底节及颞叶内侧面灰质下白质区域，ADC呈高信号，考虑颅内感染性病变（图3）。更昔洛韦治疗2周后，病人神经系统症状明显改善。再次腰椎穿刺测得颅内压降至140 mmH2O，脑脊液HHV-6B DNA为阴性。逐步脱离呼吸机、拔除气管插管。治疗4周后，腰椎穿刺测得颅内压降至80 mmH2O，病毒学检测结果为阴性，病人神经功能恢复正常。更昔洛韦减至150 mg，每日1次维持，转入普通病房治疗。逐步停用激素，恢复免疫抑制剂治疗（Tac联合西罗莫司）。

图3 本例病人诊断HHV-6B型脑炎时的头颅MRI表现Figure 3 The head MRI findings of the patient at the diagnosis of HHV-6B encephalitis

4 讨 论

HHV-6属于β疱疹病毒亚科，分为HHV-6A和HHV-6B两种类型。HHV-6是以遗传和染色体整合的形式进入生殖细胞和体细胞，以孟德尔遗传定律的方式在约1%的人群中垂直传播，90%的成年人血清中可检测出该病毒[6]。HHV-6的原发性感染通常发生于婴幼儿时期，导致婴幼儿发生良性皮疹（幼儿急疹），初次感染后进入潜伏期，潜伏期重新激活可导致严重疾病，如肝脏、神经系统和全身播散性感染，尤其在免疫功能低下的情况下[7-8]。临床中以HHV-6B感染多见，而HHV-6A罕见[8]。HHV-6可感染多种人类细胞，其对CD4+T细胞表现出特殊的趋向性，一旦进入宿主细胞核内，HHV-6就能够通过将其线性双链基因组整合到宿主染色体的端粒区域，建立一种独特的潜伏机制[9]。HHV-6可在人类体内终身潜伏，在使用免疫抑制剂的情况下，病毒可以重新激活、复制导致宿主发病。

儿童器官移植病人中HHV-6感染很常见，特别是3岁以下的受者，35%的感染者通常在术后2周出现临床症状[10]。肝移植术后HHV-6的感染几乎均为HHV-6B，多是内源性HHV-6B的再激活引起的机会性感染[11-12]。据文献报道，在肝移植中，受者年龄小、MELD/儿童终末期肝病（pediatric end-stage liver disease，PELD）评分高和胆道闭锁被认为是HHV-6感染的危险因素[13]。有研究提示，服用免疫抑制剂吗替麦考酚酯可增加严重HHV-6型脑炎的发生风险[14-15]。最近有研究发现，HHV-6的感染不仅可以引起脑炎，还可能与肝移植术后胆道并发症有关[16]。

HHV-6主要影响包括海马体在内的大脑边缘系统，导致边缘性脑炎，临床症状可表现为头痛、精神错乱、失忆、意识混乱、共济失调、惊厥、癫痫发作等，典型的表现为伴有或不伴有癫痫发作的意识混乱和顺行性遗忘，逐渐进展为意识模糊、昏迷[7,14,17]。另外，抗利尿激素分泌不当综合征被认为是HHV-6B型脑炎的症状[18-19]。钠失衡被认为是高危人群中HHV-6型脑炎的早期临床特征。

HHV-6型脑炎需要结合头颅CT、MRI等检查，与神经系统的恶性肿瘤、缺血、真菌感染和脱髓鞘病变等进行鉴别[20]。HHV-6型脑炎的头颅MRI检查中，可通过T2、液体衰减反转恢复序列和DWI序列上出现的大脑边缘系统高信号来识别[21]。早期脑脊液的检查可能无明显异常，出现临床症状1周后，脑脊液分析可显示轻度蛋白升高和白细胞增多[22]。通过RT-qPCR检测脑脊液中的HHV-6B DNA是诊断HHV-6B型脑炎的首选方法[12,23]。

抗病毒药物治疗仍然是HHV-6型脑炎的主要治疗手段[24-25]。西多福韦（cidofovir）和西多福韦的脂质结合前体药物brincidofovir（CMX001）具有广谱抗病毒活性，其中brincidofovir的半数有效浓度最低，抗病毒效果最佳[26]。更昔洛韦和膦甲酸钠仍是治疗HHV-6B型脑炎的一线药物，更昔洛韦的推荐剂量为5 mg /kg，每日 2 次，膦甲酸钠的推荐剂量为 90 mg /kg，每日2次[19]。在免疫抑制状态下HHV-6A型脑炎临床极其少见，亦有使用更昔洛韦成功治疗HHV-6A型脑炎的报道[18]。膦甲酸钠和更昔洛韦联合治疗有助于减少HHV-6型脑炎的继发后遗症[19,27]。缬更昔洛韦与更昔洛韦相比毒性更低，并且可作为口服药物用于门诊治疗。Righi等[28]报道了使用缬更昔洛韦成功治疗HHV-6型脑炎的病例，虽然没有区分是HHV-6A还是HHV-6B感染。另外，病毒特异性T细胞过继免疫治疗是治疗实体器官移植术后病毒感染的一种新方法[29]。已有成功采用此方法治疗HHV-6型脑炎的病例报道[30]。

研究显示，抗病毒治疗虽然可以明显抑制HHV-6的再激活，但不能降低HHV-6型脑炎的发生率[31-32]。因此，不推荐在肝移植术后对HHV-6感染进行预防性抗病毒治疗。当肝移植术后受者出现神经系统症状，特别是癫痫发作时，应该警惕HHV-6B感染引起脑炎的发生。应完善神经系统影像学检查以及血液或脑脊液HHV-6B DNA的RT-qPCR检测。一旦确诊HHV-6B型脑炎，首选更昔洛韦抗病毒治疗。

综上所述，成人肝移植术后HHV-6B型脑炎多与免疫抑制剂使用后的病毒再激活有关，在肝移植并发症中不多见。通过MDT讨论可以更全面、精细而深入了解病人的病情，制定更有效的、个体化的治疗方案，从而提高治疗的有效性及安全性，值得临床推广。