危重状态病人心脏移植的早期结果：阜外医院单中心经验

郑珊珊 刘盛 唐汉韡 宋云虎 王巍 黄洁 廖中凯 郑哲

心脏移植是内科治疗无效或无法通过常规心脏手术治疗的终末期心力衰竭病人的最佳选择[1-2]。近年来，等待心脏移植病人的数量不断地增加，而供者短缺导致心脏移植数量并没有相应增加[3-7]。因此，在移植时处于心力衰竭晚期阶段的病人数量逐年增加。病人多因失代偿性心力衰竭而入院，需要强化药物支持，临床状态较差者则需要进行心脏循环和机械呼吸支持，增加了移植的紧迫性。目前国际上大部分国家主要按病人的医疗紧急度和地理等因素创建供者分层分配系统，最紧急的病人可获得优先分配的权利[8-12]。危重状态病人数量的增加及其优先获得移植的权利，可能导致供心最终移植给病情较重的病人。

按照移植紧急程度的分层标准并不能量化手术风险[13]。危重状态病人术前通常需要在重症监护室（intensive care unit，ICU）治疗，身体、心理和营养状况不佳，且暴露在易感染的医院环境中，需要接受各类临床设备的监测甚至侵入性机械循环辅助，常伴有多器官功能的问题。这些病人处于移植的高风险状态，可能与术后不良结局相关，潜在影响了供心分配的效益[13]。因此，危重状态的病人优先获得移植机会能否使心脏移植受者生存获益最大化还有待探讨。

我国于2018年修订《中国心脏分配与共享核心政策》[14]，将心脏移植等待者医疗紧急度分为紧急状态和一般状态，紧急状态的病人具有供心优先分配的权利。目前国内尚未见相关的研究阐明危重状态病人心脏移植的早期结果。本研究中按照2018年修订的《中国心脏分配与共享核心政策》中紧急状态的标准定义危重状态病人，应用阜外医院心脏移植的数据，比较并分析危重状态和一般状态病人心脏移植早期的结果，旨在为改善心脏分配决策提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月至2019年12月在阜外医院接受单器官心脏移植且临床数据和随访信息完整的449例受者的临床资料。其中男332例，女117例，年龄（46±14）岁。原发病包括原发性心肌病343例，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）65例，心脏瓣膜病15例，先天性心脏病9例，既往移植心脏衰竭11例，其他6例。供者均为脑死亡器官捐献，其中男413例，女36例，年龄（35±11）岁。脑死亡原因为创伤255例（56.8%），脑卒中101例（22.5%），低氧性脑损伤16例（3.6%），脑肿瘤11例（2.4%），其他66例（14.7%）。

1.2 分 组

参照《中国心脏分配与共享核心政策》[14]，危重状态病人定义为：（1）因血液动力学失代偿，至少使用一种机械循环辅助器械维持循环功能，包括植入左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）、使用主动脉内球囊反搏泵（intra-aortic balloon pump，IABP）超过2周、使用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等，且入院治疗；（2）存在因使用维护循环功能器械而产生的严重器械相关并发症，包括血栓、器械感染、机械故障或危及生命的室性心律失常等；（3）机械通气依赖，且入院治疗。一般状态病人即不具有上述情况的其他心脏移植病人。

根据受者移植前的状态分为危重状态组（64例）和一般状态组（385例）。危重状态组，男49例，女15例，年龄（44±13）岁，原发病包括原发性心肌病45例，冠心病8例，心脏瓣膜病1例，先天性心脏病1例，既往移植心脏衰竭7例，其他2例。一般状态组，男283例，女102例，年龄（46±15）岁，原发病包括原发性心肌病298例，冠心病57例，心脏瓣膜病14例，先天性心脏病8例，既往移植心脏衰竭4例，其他4例。

1.3 研究内容

随访截止至2020年12月31日。总结危重状态的发生情况；比较两组受者的临床资料，包括术前、术中和术后资料，分析两组受者围手术期情况和各类结局的发生情况，主要结局指标是心脏移植术后院内病死率和1年全因病死率，次要结局指标为术后使用机械循环辅助、术后并发症（包括二次气管插管、气管切开、二次开胸、感染、心脏骤停等）的发生率、术后机械通气时间、术后ICU入住时间、术后住院时间、出院时左心室射血分数等；分析两组受者术后生存情况及死亡原因。比较危重状态受者术前不同机械循环辅助桥接移植的围手术期结果。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用Student's t检验进行比较；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，采用Mann-Whitney U检验进行比较。计数资料以率表示，比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 心脏移植年病人量及危重状态病人比例

2015年1月至2019年12月共有449例病人进行心脏移植，其中危重状态病人64例，占总移植人数14.3%。心脏移植年病人量及危重状态病人比例见图1，近5年危重状态病人比例逐年增长。

图1 2015年至2019年阜外医院心脏移植年病人量及危重状态病人所占比例Figure 1 Number of heart transplant patients and proportion of critical patients in Fuwai Hospital from 2015 to 2019

2.2 两组受者临床资料的比较

两组受者的临床资料比较见表1。与一般状态组受者比较，危重状态组受者术前吸烟史比例较低（P=0.01），既往心脏手术史比例较高（P=0.01），血清肌酐水平较高（P＜0.01），原发病为既往移植心脏衰竭比例较高（P＜0.01）；术后使用机械循环辅助比例均较高（P＜0.01），并发症发生率较高（P＜0.01），ICU入住时间较长（P＜0.01），院内病死率较高（P＜0.01），1年病死率较高（P＜0.01）。两组受者其余术前、术中、术后资料比较，差异均无统计学意义（均为P≥0.05）。

表1 两组受者的临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of recipients between two groups

2.3 两组受者术后生存分析与死亡原因分析

危重状态组受者术后1年生存率低于一般状态组受者（83%比95%，P＜0.01，图2）。危重状态组术后1年11例受者死亡（均为院内死亡），死因分别为感染（4例）、多器官衰竭（3例）和移植心脏衰竭（4例）；一般状态组术后1年18例受者死亡（15例院内死亡，3例出院后1年内死亡），死因分别为移植心脏衰竭（7例）、感染（4例）、多器官衰竭（2例）、急性排斥反应（2例）、脑卒中（1例）和其他（2例）。危重状态组受者因感染、多器官衰竭死亡的比例高于一般状态组受者（分别为36%比22%、27%比11%）。

2.4 危重状态受者术前不同机械循环辅助桥接移植的围手术期结果

64例危重状态受者中，术前1例单独使用呼吸机，63例除呼吸机外还应用机械循环辅助。在机械循环辅助应用上，49例（77%）单用IABP，8例（13%）联合应用ECMO和IABP，4例（6%）单用ECMO，2例（3%）单用LVAD。

危重状态组受者术前各类机械循环辅助围手术期情况对比见表2。63例应用机械循环辅助桥接移植的受者中，4例术前应用ECMO，其中2例术后仍需要机械循环辅助并于院内死亡（分别死于移植心脏衰竭和多器官衰竭），另外2例术后顺利脱机并存活出院；49例术前应用IABP，27例术后仍需要机械循环辅助，其中2例院内死亡（均死于移植心脏衰竭），22例术后顺利脱机，其中2例于院内死亡（分别死于感染和移植心脏衰竭）；8例术前联合应用ECMO和IABP，术后均需要机械循环辅助，5例于院内死亡（3例死于感染，2例死于多器官衰竭）；2例应用LVAD，术后均无需机械循环辅助，且均存活至出院。

表2 危重状态受者各类机械循环辅助桥接移植的围手术期情况Table 2 Perioperative situation of critical recipients bridged transplantation with different mechanical circulation support devices

术前应用ECMO与联合应用ECMO和IABP桥接移植的病人术后并发症（包括二次气管插管、气管切开、二次开胸、感染、心脏骤停）比例较高（均为3/4），其中术后感染发生比例分别为1/2和5/8，术后ICU入住时间较长，机械通气时间较长。不同组住院时间接近。

3 讨 论

近年来因终末期心力衰竭而进入心脏移植等待名单的病人持续增多，在心脏移植时处于危重状态的病人也呈逐年上升趋势。本回顾性研究结果表明，与一般状态组受者比较，危重状态受者心脏移植术后早期总体预后不佳，需要机械循环辅助的比例明显较高，ICU入住时间更长，并发症发生率更高，但危重状态受者出院后1年内无1例死亡。此外，术前应用ECMO、联合应用ECMO和IABP桥接移植的受者术后早期预后不佳，并发症发生比例较高（尤其是感染），ICU入住时间和机械通气时间也显著延长，院内病死的比例较高；而单纯应用IABP或LVAD桥接移植的受者术后脱机率较高，预后较好。

根据国际心肺移植学会的报告[7]，每年心脏移植手术已超过5 500例。然而，由于缺乏供者，这一数字已经达到平台期，导致病人等待时间显著延长。长时间的等待使病人病情恶化，因而移植时危重状态的病人比例逐年增加[9,15]。美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS） 注 册 数 据 显示，2006年至2015年间UNOS 1A状态（相当于本文的危重状态）候选者的数量增加了5倍，2014年有67%的成人心脏移植受者移植时处于UNOS 1A状态[16]；英国2016年的数据也显示57%的受者在移植时处于危重状态[9]；在中国也存在类似的情况，本中心近5年移植时处于危重状态的病人从4%增加至26%。危重状态病人术前多伴有与术后早期移植物功能障碍相关的危险因素，是高风险受者，多个中心的研究表明其早期预后较差[17]。在美国，一项对456例接受短期机械循环辅助（包括IABP、ECMO和LVAD）桥接心脏移植的受者进行研究，显示术后住院时间和并发症发生率有所增加[18]。最近，一项利用国际心肺移植学会注册数据的研究，表明术前应用ECMO和临时心室辅助装置桥接心脏移植增加了术后受者病死率[19]。本研究也表明危重状态受者术后早期死亡风险增加，术后1年的生存率显著低于一般状态受者。

优化供者分配对提高器官移植受者生存率至关重要[20-24]。早期研究认为心脏移植的生存获益似乎仅限于高死亡风险的病人，该研究证据表明UNOS 2状态的病人（相当于我国的一般状态病人）接受医学治疗的1年生存率与接受移植相当，处于UNOS 2状态的病人可能不会从移植中获益[25]。然而，早期症状的控制并不意味着长期预后的改善。近期研究表明，32.0%～48.3%的UNOS 2状态的病人在等待移植期间病情恶化，并在不确定的临床条件下（间歇性不稳定和频繁的失代偿或慢性持续症状）进行移植，其长期预后不如早期进行移植的受者[26-27]。然而，目前现有的心脏分配系统大部分基于医疗紧急程度和地理位置，而很少考虑移植术后受者病死率[28]。危重状态病人相较于一般状态病人对移植的需求更紧迫，但伴有的高风险可能导致预后不良，获益不如一般状态病人大，可能一定程度上造成供者浪费。因此，在供者分配过程中，除了需要移植的紧迫性之外，受者术前的风险评估也很重要。

并非所有的危重状态病人都是移植的高风险受者，科学的围手术期管理也可能逆转高风险状态。本研究中应用IABP或LVAD桥接移植的危重状态病人早期预后良好，近一半可顺利脱机，受者生存情况较好，而应用ECMO或联合应用ECMO和IABP的病人预后较差，移植失败的比例更高。此外，危重状态病人术前可能伴有多器官衰竭和免疫功能低下，术后感染率升高。对危重状态的病人，术前应注重改善临床状态、肝肾功能，术后需要采取有效的感染预防措施，包括调整免疫抑制方案等。对于不能立即进行心脏移植的病人，使用LVAD作为移植桥梁的策略越来越普遍。多个研究表明LVAD可改善病人临床状态，逆转多器官恶化[29-32]。使用LVAD可以让更多的病人维持稳定状态，增加移植的机会，提高术后生存率[10,29]。因此，我们认为符合LVAD植入条件的等待者应接受LVAD治疗，在等待过程中保持稳定状态；对于不符合LVAD植入条件的病人，应优先选择合适的供器官。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心回顾性非随机观察研究，无法排除所有的混杂因素；其次，相对于其他多中心综合研究，本研究样本量较小，有必要进一步扩大研究样本量；第三，对于危重状态接受心脏移植病人的风险必须与留在等待名单上病人的风险进行权衡，而本中心缺乏等待名单相关信息，有待进一步收集数据并进行分析。

综上所述，危重状态病人心脏移植术后总体预后不佳。术前使用ECMO桥接移植的受者预后不佳，而单纯使用IABP或LVAD桥接移植的受者预后相对较好。危重状态病人术后高风险期集中在围手术期，有效的围术期管理有助于预后的改善。此外，科学的术前准备可以一定程度逆转危重状态病人术前高风险的状态。移植决策上不仅需要关注医疗的紧急程度，还需关注病人临床特征，以便更好地评估手术风险，合理地进行供心分配，把供心分配给最紧急且能从移植中受益最多的病人。目前国际上应用LVAD桥接移植已较为成熟和广泛，对于晚期心力衰竭病人，左心室辅助治疗是未来的有效方法。