经胰管预切开技术和双导丝技术治疗经内镜胰胆管造影术困难插管的Meta分析

童成成，段婉瑶，何池义

(皖南医学院第一附属医院消化内科，安徽 芜湖 241001)

经内镜胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是治疗胆总管结石和梗阻性黄疸的重要手段[1]。胆总管插管作为ERCP的关键步骤，成功完成胆管插管是治疗性ERCP的基石，然而，仍有5%～10%的病人由于胆管解剖结构异常、壶腹部恶性肿瘤、十二指肠乳头形态异常等原因无法完成胆管插管[2-3]。目前，尚无困难插管的统一定义，国际困难胆管插管指南中将其定义为：在标准的ERCP操作中，10 min内不能完成胆管插管或者连续5次插管失败[4]。困难插管作为ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)的独立危险因素[5]，包括胰管导丝辅助法、乳头预切开术等辅助插管技术已被开发出来用于困难插管的治疗[6]。

经胰管预切开技术(transpancreatic sphincterotomy technique，TPS)和双导丝技术(double-guidewire technique，DGT)分别作为乳头预切开术和胰管导丝辅助法的经典术式，均被证实能有效提高插管成功率和降低ERCP术后并发症[7-8]。TPS通过切开胆胰管之间的隔膜，能有效降低因胆管开口高于胰管开口而造成的导丝误入胰管。DGT是在胰管预先放置一根导丝的基础上，沿活检通道放置另一根导丝进而插管。对于困难插管的辅助插管技术，欧洲消化内镜协会推荐使用TPS或DGT[9]，但具体的首选方式仍未统一，这与缺乏直接对比TPS和DGT治疗ERCP困难插管的大样本随机对照试验和现有研究报道结局的不一致有关，为此，我们收集TPS和DGT的相关研究，对各组试验报道的插管成功率，术后总并发症发生率，PEP，出血和穿孔的发生率进行Meta分析，系统评价TPS和DGT在治疗ERCP困难插管中的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 检索策略 由2名研究者独立进行计算机检索和人工检索。计算机检索数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库 (WANFANG)、维普 (VIP)、PubMed、Embase、Cochrane图书馆，检索时间为建库至2020年7月26日。同时人工查阅检索结果中所附相似文献和参考文献。英文检索词包括transpancreaticseptotomy、transpancreatic sphincterotomy、tran-spancreatic septostomy、transpancreatic precut sphin-cterotomy、pancreatic sphincterotomy、transpancreatic papillary septotomy、transpancreatic sphincter precut、transpancreatic duct precut、pancreatic sphincter precutting、pancreatic precut sphincterotomy、tran-spancreatic precut septotomy、transpancreatic precut septostomy、pancreatic septotomy、pancreatic septostomy、pancreatic precut，中文检索词包括预切开术、经胰管预切开术、经胰管乳头肌预切开术。

1.2 文献筛选 由2名研究者分别阅读文献标题和摘要，独立进行文献筛选，有争议的部分讨论解决，无法达成共识的交由第三位专家进行评估。纳入标准：①涵盖TPS和DGT的临床研究，不限定研究类型，不限定语种；②研究资料可提取。排除标准：①动物模型实验；②存在重复纳入受试者的研究。如果多组试验数据来自同一个中心研究，则选取最新发表的数据。如果一组研究多次报道，则选取随访时间最长的数据。

1.3 数据提取 由2名研究者独立按照设计好的数据资料提取表进行资料提取，之后进行交叉核对，有争议的部分讨论解决，无法达成共识的交由第三位专家进行评估。提取资料包括：①研究的类型、年份和作者；②研究纳入受试者的基本信息；③研究中的困难插管定义。当出现部分研究缺乏必要资料时，尝试联系作者进行补充。

1.4 观察指标 困难插管成功率作为比较手术有效性的指标，术后总并发症发生率、PEP发生率、出血发生率、穿孔发生率作为比较手术安全性的指标。

1.5 质量评价和数据分析 严格遵守文献质量评价规范，由2名研究者分别进行质量评价，随机试验采用改良版的Jadad评分表对纳入文献进行质量评价，回顾性试验采用纽卡斯-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行质量评价，回顾性试验NOS量表评分<6分，则认为文献质量较低，不纳入Meta分析。Meta分析采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行。首先进行各组研究间的异质性分析。异质性分析采用一致性质数(I2)和CochraneQ检验，若P>0.1，I2<50%，认为各组研究间异质性较小，采用固定效应模型，反之，则认为各组研究间异质性明显，使用随机效应模型并通过亚组分析或者敏感性分析探讨异质性来源。插管成功率、术后总并发症和PEP发生率采用比值比(odds ratio，OR)作为分析统计量及其95%CI作为置信区间，出血、穿孔采用风险差(risk difference，RD)作为分析统计量及其95%CI作为置信区间。发表偏倚采用Revman 5.3软件绘制漏斗图进行定性评估。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况及基本特征 共检索文献561篇，其中英文文献493篇、中文文献68篇。排除重复文献后保留430篇，阅读标题和摘要后剔除357篇，剩余73篇文献排除综述、Meta分析和试验设计不符后剩余12篇，经质量评价排除低质量文献3篇，最终纳入6组随机对照研究[10-15]和3组回顾性研究[16-18]。共计纳入1119例受试者，详细数据见表1。

表1 纳入文献的基本情况和质量评价

2.2 插管成功率 6篇随机对照试验[10-15]和3篇回顾性研究[16-18]均比较了TPS和DGT的插管成功率。各组研究间存在明显异质性(P=0.006，I2=63%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示TPS对于困难胆管的插管成功率要高于DGT(OR=2.90，95%CI：2.03～4.14)，见图1。为了探讨存在的异质性，进行敏感性分析，显示Lee TH等[12]的研究为主要的异质性来源，去除该项研究后，对剩余文献再次进行Meta分析，各组研究间异质性不明显，结果不变(OR=2.09，95%CI：1.41～3.09，P=0.37，I2=7%)，见图2。对随机对照试验进行亚组分析，结果仍显示TPS对于困难胆管的插管成功率要高于DGT(OR=3.36，95%CI：1.13～9.99)，见图3。

2.3 PEP发生率 6篇随机对照试验[10-15]和3篇回顾性研究[16-18]均比较了TPS和DGT的PEP发生率。各组研究间不存在明显异质性(P=0.21，I2=27%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示TPS处理困难插管的PEP发生率与DGT差异无统计学意义(OR=0.80，95%CI：0.50～1.27)，见图4。对随机对照试验进行亚组分析，结果仍显示TPS处理困难胆管的PEP发生率与DGT差异无统计学意义(OR=0.72，95%CI：0.41～1.26)，见图5。依照PEP的分级，对轻度、中度胰腺炎分别进行亚组分析。共有4篇随机对照试验[10，12-14]和2篇回顾性研究[17-18]报道了轻度PEP的发生，Meta分析结果显示TPS处理困难胆管的轻度PEP发生率与DGT差异无统计学意义(OR=0.51，95%CI：0.26～1.02)，见图4。共有4篇随机对照试验[10，12-14]和2篇回顾性研究[17-18]报道了中度PEP的发生，Meta分析结果显示TPS处理困难胆管的中度PEP发生率与DGT差异无统计学意义(OR=0.88，95%CI：0.32～2.43)，见图4。在6篇随机对照试验和3篇回顾性研究中均无重度PEP的报道，故未对重度PEP的发生进行Meta分析。

2.4 术后总并发症 4篇随机对照试验[10，12-14]和3篇回顾性研究[16-18]比较了TPS和DGT的术后总并发症。各组研究间存在明显异质性(P=0.03，I2=57%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示TPS处理困难插管的术后总并发症与DGT差异无统计学意义(OR=0.84，95%CI：0.45～1.56)，见图6。为探讨存在的异质性，进行敏感性分析，显示Yoo YW等[12]的研究是主要的异质性来源，去除该项研究后，对剩余文献再次进行Meta分析，各组研究间异质性不明显，结果不变 (OR=1.07，95%CI：0.70～1.65，P=0.45，I2=0%)，见图7。依照研究类型，对随机对照试验进行亚组分析，结果仍显示TPS处理困难胆管的术后总并发症与DGT差异无统计学意义(OR=0.52，95%CI：0.25～1.10)，见图8。

2.5 出血 4篇随机对照试验[10，12-14]和3篇回顾性研究[16-18]比较了TPS和DGT的术后出血。各组研究间不存在明显异质性(P=0.43，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示TPS处理困难插管的出血发生数与DGT差异无统计学意义(RD=0.02，95%CI：0.00～0.05)，见图9。对随机对照试验和回顾性试验分别进行分析，结果显示在随机性试验组中，TPS处理困难胆管的出血发生数与DGT无明显差异，而在回顾性试验组中TPS处理困难胆管的出血发生数高于DGT(见图9)。

2.6 穿孔 4篇随机对照试验[10，12-14]和3篇回顾性研究[16-18]比较了TPS和DGT的术后穿孔，7组研究中仅有一组回顾性研究报道了1例穿孔[18]，该穿孔患者使用DGT术式。各组研究间不存在明显异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示TPS处理困难插管的穿孔发生数与DGT差异无统计学意义(RD=-0.00，95%CI：-0.01～0.01)，见图10。

2.7 纳入文献的偏倚评价 对纳入的9篇文献进行质量评估。6篇随机对照试验采用改良版的Jadad评分表进行质量评价；3篇回顾性研究采用NOS量表进行评估，2篇7分，1篇6分，无低质量回顾性研究纳入(见表1)；发表偏倚以漏斗图进行分析，结果显示两边基本对称，提示无明显的发表偏倚(见图11)。

图11 发表偏倚

3 讨论

本篇Meta分析的结果显示，在处理困难插管的插管成功率方面，TPS的插管成功率要高于DGT，而在术后总并发症、PEP、出血和穿孔的发生率上，TPS与DGT无明显差异，提示TPS治疗困难插管的有效性要高于DGT，而安全性与DGT无明显区分。

9篇文献均比较了TPS与DGT的插管成功率，主要的异质性来源于Lee TH等[12]的研究。在该项研究中，DGT组受试者在插管过程中发生3次胰管的误插，直接转入胰管支架辅助下的预切术，这也就导致该研究DGT组的插管成功数(33/69)要明显低于其他研究，Meta分析的结果在排除该研究前后结论并没有改变，提示出结果具有较高的稳定性。值得注意的是，我们纳入的各组研究对于困难插管的定义各不相同，这与尚无统一的困难插管诊断标准有关，但很明显这将直接影响到受试者的纳入和排除标准，虽然9组研究均报道了患者基线资料的可比性，仍不能忽略这一因素对于Meta分析异质性的影响。试验设计方面的不同也是这篇Meta分析中各组研究异质性的主要来源。在3组研究中均报道了中转手术的发生，其中两组[10，14]的DGT组受试者插管失败后转为预切开术，Angsuwatcharakon P等[10]的研究中DGT组和TPS组在插管失败后分别转为TPS和DGT，而在Yoo YW等[14]的研究中两组出现插管失败后择期再次进行相同手术插管，不进行中转术式。我们选取的插管成功指标为各组最终插管总数，与Tse F等[19]的研究标准一致。出于各组中转术式描述的不明确性和中转时机的过大异质性，我们未能进行中转手术的亚组分析，但很明显这种试验设计的差异只会加强TPS插管成功率高于DGT这一结果的可靠性，因为中转组主要发生在DGT组。DGT组与TPS组术后总并发症的发生率无明显差异，经敏感性分析显示主要的异质性来源于Yoo YW等[14]的研究，Meta分析的结果在排除该研究前后并没有改变，提示出结果具有较高的稳定性。具体出现的并发症中：胆管炎仅在一项研究中被报道[14]，其中2例发生在DGT组，7例发生在TPS组；肺炎仅在一项研究中被报道[13]，出现在TPS组的1例受试者中。各项研究间并发症发生的差异与受试者的基础身体状态、ERCP的指征和手术过程有关。所有纳入的研究均报道了PEP的发生，虽然各组间异质性不明显(P=0.21，I2=27%)，但在Yoo YW等[14]的研究，DGT组轻度PEP的发生率要显著高于TPS组(P=0.011)，这与其他研究不同，新近的一项Meta分析显示DGT并无助于降低PEP的发生[19]，而Pécsi D等[20]的研究显示TPS相比于其他辅助技术在安全性方面并无差别。我们的研究进一步提供了证据，显示出在PEP发生率、出血和穿孔方面TPS与DGT并无明显差别。

以往认为DGT作为一项不需要预切开的辅助插管技术，其操作难度和学习周期均要低于TPS。本研究显示出TPS在术后并发症的发生上与DGT并无差异，而插管成功率要高于DGT。DGT引起PEP的原因可能与胰管导丝在插入过程中对胰管的损伤以及反复胰管开口操作有关，而TPS在操作过程中切开刀的两端固定，比其他预切开术操作过程中的稳定性更高，切开过程中损伤的可能性更小，另外，纳入的9项研究均由经验丰富的内镜医师操作完成，这也在一定程度上降低了需要更高操作水平的TPS发生并发症的概率。DGT通过胰管导丝调整乳头轴向，拉直胆管通道以配合胆管插管的方向，虽然与单导丝技术相比确实能够增加插管成功率[19]，但不及TPS操作更加直接、有效，此外，9项研究中困难插管的受试者进行ERCP的主要原因包括胆管结石和胆管恶性梗阻，在这种情况下TPS可以在避开梗阻部位甚至解除一定程度的梗阻，这可能是困难插管的病人TPS的成功率要高于DGT的原因之一。

本研究不足之处在于：①仅纳入6组随机对照试验，样本量最多一组共140例，最大样本量源于回顾性研究，共279例，缺乏大样本的随机对照试验的纳入；②虽然采用了广泛的检索策略，但仍存在漏检的可能，部分研究资料的无法获取，相关指标的分析存在发表偏倚的可能；③纳入的研究多来自亚洲，所得结果的推广性受限；④困难胆管的定义各组研究尚不统一。

综上所述，本研究分析提示，对于ERCP插管困难的患者，TPS的有效性要高于DGT而安全性与DGT无明显差异。这一结论还需要在大样本、高质量的前瞻性临床研究中进行验证。