2004-2019年安徽省0～2岁儿童流行性脑脊髓膜炎流行病学特征

王斌冰 毛雷婧 罗献伟 陈霞 唐继海

安徽省疾病预防控制中心免疫预防科（合肥230601）

流行性脑脊髓膜炎（流脑）是由脑膜炎奈瑟菌（neisseria meningitidis，Nm）引起的一种急性呼吸道传染病，具有发病急、进展快、传染性强、隐性感染率高和病死率高等特点［1］。Nm分为12个血清群，主要的致病菌群为A、B、C、X、W 和Y 群Nm［2-3］，其中A、B、C 型导致的病例占90%［4］。

历史上安徽省流脑流行菌群以A 群为主，2003年9月起，安徽省多市发生C 群流脑病例聚集性疫情，流行菌群由A 群变迁为C 群［5］。由于5 周岁以下尤其6月龄～2 周岁的婴幼儿流脑发病率最高［6］，2010年开始，安徽省调整了流脑疫苗基础免疫策略，先于全国将A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗纳入6月龄～2 周岁儿童免疫规划，以控制该人群A 群、C 群Nm 病例发生。既往研究针对全人群进行流脑流行特征分析，尚缺乏对新纳入的免疫策略覆盖人群发病变化趋势的分析和免疫接种后人群抗体水平的基础数据。本文分析了流脑疫苗基础免疫策略调整前后安徽省2004-2019年0 ～2 岁儿童流行性脑脊髓膜炎流行特征，了解免疫策略覆盖人群流脑发病变化、流行菌株变迁趋势和人群抗体水平状况，为了解流脑疫苗接种效果和制定流脑预防控制策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源流脑发病资料和人口资料均来源于2004-2019年中国疾病预防控制信息系统和流脑监测报告信息管理系统。

1.2 流脑病例定义疑似病例、临床诊断病例和实验室确诊病例定义来源于《流行性脑脊髓膜炎诊断标准（WS295-2008）》和《全国流行性脑脊髓膜炎监测方案》。

1.3 流脑病例实验室检测根据《流行性脑脊髓膜炎诊断标准（WS295-2008）》，采集流脑病例血液、脑脊液标本进行实验室诊断，标本采集在发现疑似流脑病例时，由医疗机构尽快采集患者脑脊液、血液标本，脑脊液要求采集1 mL，血液要求采集4 mL，用于病原培养分离、抗体和核酸检测。

1.4 人群抗体水平检测2007-2008年，选取安徽省合肥市蜀山区、肥东县，淮南市谢家集区、潘集区部分预防接种门诊常规接种的0 ～2 岁儿童；2016-2017年，选取六安市霍邱县部分预防接种门诊的3 岁儿童，在流脑疫苗加强免疫之前开展人群流脑抗体水平调查。每名儿童均采集静脉血标本2 ～3 mL，血标本分离血清后于-20 ℃保存待检。由安徽省疾病预防控制中心采用血清杀菌力试验（serum bacterialcid assay，SBA）检测Nm 血清功能性杀菌抗体（rSBA），阳性判断标准为rSBA≥1∶8，A群、C 群Nm 试验用靶菌和质控参比血清由中国疾病预防控制中心传染病预防控制所提供。

1.5 统计学方法采用Excel 2013 软件和SPSS 22软件对数据进行统计及描述性分析。计数资料用例（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发病情况2004-2019年安徽省共报告0 ～2岁儿童流行性脑脊髓膜炎病例124 例，年平均发病率0.33/10 万，发病率最高年份为2007年1.02/10万。124 例0 ～2 岁儿童流脑病例中，死亡37 例，年平均死亡率0.10/10 万，病死率29.84%。其中，2004-2008年0 ～2 岁儿童发病处于较高水平，为流脑高发阶段，共报告发病100 例，年平均发病率0.9/10 万；2009-2012年，流脑发病呈现下降趋势，为流脑下降阶段，共报告发病19 例，年平均发病率0.20/10 万；2013-2019年，流脑发病处于较低水平，为低发阶段，共报告发病5 例，年平均发病率0.03/10 万。见图1。

图1 2004-2019年安徽省0 ～2 岁儿童流脑发病数和发病率Fig.1 Incidence rate and case number of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.2 地区分布2004-2019年安徽省16 个市均有0 ～2 岁儿童流脑病例报告，年平均报告发病率居前3 位的市为合肥市（1.51/10 万）、蚌埠市（0.4/10万）、黄山市（0.39/10 万）。2004-2008年流脑高发阶段各市均有发病，中部地区发病率较高，且包含全省发病率前3 位城市合肥市、淮南市、蚌埠市，其中又以合肥市（4.6/10 万）显著高于其他城市；2009-2012年流脑下降阶段，南部地区发病占比升高，全省16 个市中，13 个市发病率较上阶段下降，南部地区的铜陵市、黄山市发病率较上阶段增高，全省发病率以黄山市（1.05/10 万）最高；2013-2019年为流脑低发阶段，15 个市发病率降低，6 个市未报告病例，北部的阜阳市发病升高，病例主要分布于中部和北部区域。见图2。

图2 2004-2019年安徽省0 ～2 岁儿童流脑病例各市分布Fig.2 Distribution of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.3 人群分布2004-2019年安徽省0 ～2 岁儿童流脑病例中，男72 例，女52 例，男女性别比为1.38∶1。报告病例均为散居儿童。各年龄组年平均发病率由高至低分别为＜1 岁组（0.39/10 万）、2 岁组（0.34/10 万）、1 岁组（0.25/10 万）。随年份推移，各年龄组均呈现报告病例数逐渐下降的趋势。见图3。各发病阶段不同年龄组中，＜1 岁组发病率构成比变化较大，高发阶段为0.36/10 万、下降阶段为0.58/10 万、低发阶段为0.6/10 万。

图3 2004-2019年安徽省0 ～2 岁儿童流脑病例各年龄组分年发病Fig.3 Annual distribution of meningococcal meningitis in different age groups among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.4 流脑疫苗基础免疫策略调整前后发病率变化安徽省自2010年起调整全省流脑疫苗基础免疫策略，以2010年为界，比较调整前的2004-2009年和调整后的2010-2019年0 ～2 岁儿童流脑年平均发病率变化情况，2010-2019年发病率较2004-2009年明显下降，差异有统计学意义（χ2=119.23，P＜0.001），基础免疫策略调整前后各年龄组发病率均出现明显下降，见表1。

表1 2004-2009年与2010-2019年0 ～2 岁儿童流脑病例各年龄组发病情况Tab.1 Incidence of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in different age groups in 2004-2009 and 2010-2019

2.5 流脑病例Nm 检测2004-2019年，通过病原培养分离、抗体检测和核酸检测方法，安徽省124例0 ～2 岁儿童流脑病例中，8 例病例检出Nm，4 例为C 群Nm，2 例为A 群Nm，2 例为B 群Nm。全省各市、分年龄、分年份Nm 检出情况见表2。

表2 2004-2019年安徽省0 ～2 岁儿童流脑病例Nm 检出情况Tab.2 Detection of neisseria meningitidis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.6 0 ～3岁儿童人群抗体水平调查2007-2008年，安徽省分别采集106 份、217 份0 ～2 岁儿童的血清标本进行A 群、C 群Nm 抗体检测，A 群Nm 抗体阳性率52.83%（56/106），C 群Nm 抗体阳性率50.23%（107/213），人群A 群、C 群Nm 抗体阳性率差异无统计学意义（χ2= 0.190 8，P= 0.662）。其中，＜1岁组、1 岁组、2 岁组A 群Nm 抗体阳性率差异无统计学意义（χ2= 1.0426，P= 0.594）；＜1 岁组、1 岁组、2 岁组C 群Nm 抗体阳性率差异有统计学意义（χ2= 23.299 5，P= 0.001），C 群Nm 抗体水平随年龄增长呈现下降趋势。见表3。2016-2017年，安徽省采集69份3岁儿童血清标本进行A群、C群Nm抗体检测，A 群Nm 抗体总体阳性率84.06%（58/69）、C 群Nm 抗体总体阳性率47.83%（33/69），3 岁儿童A 群抗体阳性率显著高于C 群（χ2= 20.166 0，P=0.001）。

表3 2007-2008年安徽省0 ～2 岁儿童人群A 群和C 群Nm 抗体阳性率Tab.3 Positive rate of serogroup A and serogroup C antibodies among children aged 0 ～2 years children in Anhui，2007-2008

3 讨论

安徽省历史上属于流脑高发地区，出现过3 次流脑病例大流行［7］，自20 世纪80年代采用以接种A 群流脑疫苗为主的综合措施后，全省流脑发病水平大幅度下降，1991年起，流脑发病率维持在1/10万以下［5］。2004年开始，安徽省流脑发病回升，流脑发病数和死亡病例数均位居全国前列，成为全国流脑预防控制的重点地区［8］，流脑防控成为安徽省免疫规划疫苗可预防传染病防控工作重点。

流脑以6月龄～2周岁的婴幼儿发病率最高［7］，2004-2019年，安徽省0 ～2 岁儿童流脑病例年平均发病率均高于同期安徽省全人群流脑年平均发病率、年平均病死率［9］，分析原因，考虑为6月龄～2 周岁儿童由于自身免疫系统发育尚不成熟，随着胎传抗体的降低，容易出现病原体感染［10］所致。2004年流脑出现发病回升，流行菌群由A 群变迁为C 群［5］后，为应对6月龄～2 周岁儿童增加的发病风险，安徽省2010年起调整了流脑基础免疫策略，将A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗纳入免疫规划。

分析2004-2019年全省0 ～2 岁人群流脑流行特征发现，流脑发病呈现持续变化趋势，在总体发病特点方面，安徽省0 ～2 岁儿童流脑发病经历了2004-2008年高发阶段、2009-2012年下降阶段、2013-2019年的低发阶段，病例检出Nm 以C 群最多，与全人群流脑发病率变化和菌群变迁趋势一致［9］。安徽省流脑全人群发病于2008年后开始下降，考虑与该时期流脑加强免疫策略调整存在关联：2008年起，安徽省按全国统一安排，在流脑加强免疫策略中增加了C 群流脑疫苗组分，采用A群C 群脑膜炎球菌多糖疫苗对3 周岁组、6 周岁组儿童进行加强免疫，对降低该时期全省的流脑发病起到积极作用［11］。0 ～2 岁儿童流脑发病率从2004-2008年高发阶段到2009-2012年下降阶段的明显下降，考虑受到该时期全人群流脑发病率大幅降低和A 群、C 群流脑流行水平下降趋势影响。

比较流脑的高发阶段、下降阶段和低发阶段，流脑的流行特征也呈现变化趋势。地区分布方面，高发阶段以中部地区发病率最高，其中该地区合肥市发病率为全省最高；至下降阶段，南部地区发病占比升高，南部地区的黄山市发病率超过合肥市；至低发阶段，病例出现于中部和北部地区，合肥市未再出现病例，0 ～2 岁人群流脑发病呈现由中部地区高发逐渐向周边地区扩散、整体下降态势。人群分布方面，按照各阶段时序，＜1 岁组病例构成比出现升高的态势，考虑与2010年以后A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗免疫程序更多覆盖1 周岁以上人群存在一定关联；致病菌群变迁方面，病例检出Nm 分群在高发阶段和下降阶段以C 群最多、A 群次之，说明该时期需要对儿童进行针对性的A 群、C 群流脑疫苗基础免疫，此时安徽省的流脑基础免疫程序调整符合流脑控制的需求。在低发阶段全省仅检出B 群Nm，考虑与该时期A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗免疫程序背景以及前两阶段人群A 群、C 群Nm 为主要致病菌群和现阶段人群缺乏B 群Nm 特异性免疫力有关。

比较2010年流脑基础免疫策略调整前后全省0 ～2岁儿童流脑发病特征的变化，可以发现，2010-2019年流脑年平均发病率较2004-2009年出现明显下降，各年龄组都出现下降趋势；流脑基础免疫策略调整前检出致病Nm 为A 群和C 群，调整后检出致病Nm 均为B 群。基础免疫调整前后发病率的下降和优势致病菌群的变化，显示该调整具有一定的积极效果。

2007-2008年安徽省0 ～2 岁儿童人群流脑抗体水平调查显示，各年龄组A 群、C 群流脑抗体阳性率均偏低，结果与同期江苏省部分地区观察结果类似［12］，＜1 岁组儿童A 群、C 群Nm 抗体阳性率均高于50%，考虑来自胎传抗体影响，随着年龄增加，2 岁组A 群Nm 抗体阳性率未发生明显变化，而2 岁组C 群Nm 抗体水平进一步降低。该时期安徽省6月龄～2 岁儿童接种A 群脑膜炎球菌多糖疫苗，提示该疫苗存在接种后阳性率偏低的现象，但在婴幼儿期具有持续保护效果，而婴幼儿缺乏C 群流脑疫苗组分的接种，1 岁之后C 群Nm 感染风险明显增加，采用含C 群成分流脑疫苗进行基础免疫具有重要意义。

既往研究显示，6 ～23月龄婴儿接种2 剂A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗后，A 群、C 群Nm 抗体阳性率均达95% 以上［13-14］，但是2016-2017年安徽省3 岁儿童流脑抗体水平调查显示，儿童在6月龄、7月龄初次免疫A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗后，至3 周岁抗体水平出现下降，A 群抗体阳性率仍维持80%以上的较高水平，而C 群抗体水平较A 群下降更为显著，抗体水平调查结果提示及时进行流脑疫苗的加强免疫十分重要。

2004-2019年期间，对免疫策略覆盖人群针对性的病例监测和人群抗体水平调查显示，安徽省流脑基础免疫策略的调整具有针对性和积极效果，但是需要及时加强免疫以维持免疫效果，而流脑发病进入低发阶段以来，安徽省0 ～2 岁儿童Nm 阳性病例均为B 群，近年来国内也报道，B 群Nm 病例出现显著增加［15］，目前国内尚无B 群流脑的针对性疫苗，同时近年来安徽省其他年龄组病例检出W135 群病例［16-18］，安徽省流脑菌群构成趋向多元化［9］，当前0 ～2 岁儿童面临流脑发病风险增加的可能性，安徽省流脑防控面临挑战。根据当前流脑发病形势，需要进一步加强0 ～2 岁儿童的综合流脑防控措施：要保持高水平的流脑疫苗基础免疫接种率，同时及时进行加强免疫接种，进一步降低流脑的发病；0 ～2 岁儿童流脑病例的病死率较高，在流脑低发的态势下，更要提高医疗机构诊断意识和救治水平，避免因救治不及时导致的死亡病例增加［19］；要继续加强流脑病例的报告和监测，开展健康人群带菌监测，及时发现菌群变迁趋势，充分评价免疫策略实施效果，合理调整免疫策略。