二甲双胍治疗早期糖尿病性视网膜病变临床研究*

刘会华，陈 敏△，杨 瑾

（1. 湖北省应城市人民医院，湖北 孝感 432400； 2. 湖北省武汉市中心医院，湖北 武汉 430014）

糖尿病性视网膜病变（DR）为糖尿病常见微血管并发症，发病率高、致残率高，是成人致盲的首要病因［1］。临床常用阿卡波糖［2］、利拉鲁肽［3］等药物治疗糖尿病，但仅能平衡血糖，对眼底病变无改善作用。DR 导致的病理改变常存在炎性因子／炎性介质引发的长期低水平炎性反应，损害视网膜血管结构，影响新血管形成［4］。临床研究发现，二甲双胍不仅可提高胰岛素敏感性、抑制肝糖输出，而且可减少视网膜损伤、抑制视网膜炎性反应、改善胰岛素抵抗（IR）等，直接或间接影响DR 的发生与发展［5］。尹清风等［6］研究发现，二甲双胍可有效改善背景期DR 眼底病变，延缓DR 进展。本研究中探讨了二甲双胍治疗早期DR 的疗效，以及对患者肿瘤坏死因子 － α（TNF － α）、超敏 C 反应蛋白（hs－CRP）、细胞间黏附分子1（ICAM－1）水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经生化检查确诊为糖尿病；经眼底检查确诊出现DR。本研究方案经湖北省应城市人民医院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书。

排除标准：合并青光眼、黄斑病变、白内障、葡萄膜炎、视神经病变等；合并其他严重肝、肾、心脑血管等疾病；合并精神疾病、智力障碍；因屈光介质浑浊而无法清晰检查眼底。

病例选择与分组：选取医院2019 年2 月至12 月收治的早期DR 患者100 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各50 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 50）

1.2 方法

对照组患者予阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，国药准字 H20010716，规格为每片 0.1 g）治疗，于餐前即刻整片吞服或与食物同时咀嚼服用，剂量依患者病情遵医嘱，起始剂量为每次50 mg，最大剂量不超过每次200 mg，每日3 次。观察组患者加用盐酸二甲双胍肠溶片（北京利龄恒泰药业有限公司，国药准字H11021560，规格为每片 0.25 g），于餐前 0.5 h 服用，剂量依患者具体病情遵医嘱，起始剂量为每次0.25 g，最大剂量不超过每次1.0 g，每日3 次；阿卡波糖片用法同对照组，剂量按对照组剂量减半，每日3 次。两组患者均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后由同一主治医师对患者进行眼底检查，评估视网膜病变发生情况，包括微动脉瘤、眼底出血、黄斑水肿发生情况；分别采集患者治疗前后的空腹静脉血各5 mL，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清学指标（TNF － α，hs－CRP，ICAM －1）水平；观察患者治疗期间的不良反应发生情况。

疗效判定：包括视力改善和眼底改变情况。视力改善，视力提高2 行以上或恢复发病前水平，为显效；视力提高1 ～2 行，为有效；视力无明显变化或下降，为无效。眼底改变，眼底微动脉瘤数、出血量、渗出量中2 项及以上明显减少，为显效；上述3 项中任意1 项明显减少，为有效；上述3 项均无变化或甚至增加，为无效。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表5。

表2 两组患者视力改善和眼底改变情况比较［例（%），n ＝50］Tab.2 Comparison of visual acuity improvement and fundus change between the two groups［case（%），n ＝50］

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝50］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝50］

3 讨论

DR 可引起微血管瘤、黄斑水肿、视网膜出血、硬性渗出、视网膜内微血管异常等眼部病变，是一种严重影响视力的慢性进行性疾病，早期临床症状轻，当患者因视力下降就诊时大多已病变至中、重度，严重影响患者的生活质量，且预后不佳［7］。

表3 两组患者视网膜病变发生情况比较［例（%），n ＝50］Tab.3 Comparison of the incidence of retinopathy between the two groups ［case（%），n ＝50］

表4 两组患者血清学指标比较（，n ＝ 50）Tab.4 Comparison of serological indexes between the two groups（，n ＝ 50）

表4 两组患者血清学指标比较（，n ＝ 50）Tab.4 Comparison of serological indexes between the two groups（，n ＝ 50）

组别TNF－α（ng／mL） hs－CRP（pg／mL） ICAM－1（ng／mL）对照组观察组χ2 值P 值治疗前33.73±7.64 34.12 ±7.41 0.259 0.796治疗后21.24±6.08*14.76 ±5.47*5.602＜ 0.001治疗前30.79±4.89 30.83 ±4.58 0.042 0.966治疗后23.17 ±3.81*17.35 ±3.76*7.688＜ 0.001治疗前9.65±2.12 9.58 ±2.07 0.167 0.867治疗后8.44 ±1.18*7.36 ±1.24*4.461＜ 0.001

二甲双胍属胰腺激素类降糖药，控糖效果好，且不会引发低血糖，不促进脂肪合成，保护心血管，可改善DR［8－9］。韩秀丹等［10］和苏萌等［11］对二甲双胍改善 DR的作用及其机制进行了综述，发现二甲双胍可通过降低视网膜静脉阻塞，减少生成膜内具有破坏性的血管，降低视网膜血管内皮细胞相关炎性因子表达，激活AMP活化蛋白激酶，从而减少或延缓DR 的发生与发展。本研究中，与对照组比较，观察组视力变化、眼底微动脉瘤数、出血量、渗出量改变疗效均更佳，且微动脉瘤、眼底出血、黄斑水肿视网膜病变发生率更低，表明二甲双胍治疗早期DR 对视力和眼底改变疗效良好，可降低相关视网膜病变发生率。

炎性反应参与DR 的发生与发展，血清TNF－α，hs－CRP，ICAM －1 是炎性反应的重要指标［7，12］。TNF － α可启动炎性反应和诱导血管生成；hs－CRP 是急性时相反应蛋白，是炎性反应和组织损伤非特异性标志物，具有抗炎、促炎双重作用；ICAM－1 属免疫球蛋白，在正常状态几乎无表达，糖尿病状态时在白细胞、系膜细胞、内皮细胞等表达上调，参与炎性反应、介导免疫、细胞间作用。已有研究表明，二甲双胍对DR 的防治与炎性因子 TNF－α，hs－CRP，ICAM －1 相关，下调其水平可保护视网膜血管内皮细胞［13－14］。本研究结果表明，两组患者治疗后的血清 TNF －α，hs－CRP，ICAM －1 水平均显著下降，且观察组均显著低于对照组，表明二甲双胍可有效下调炎性因子 TNF － α，hs－CRP，ICAM －1 表达水平，具有抗炎作用。且未显著增加不良反应。

综上所述，二甲双胍治疗早期DR 疗效良好，可有效降低患者的血清 TNF－α，hs－CRP，ICAM－1 水平，且安全性较好。