米非司酮联合左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫肌瘤患者单核细胞趋化因子－1 水平的影响*

陈茜松，柴 静，王 丹，高淑凤，郑丽莉

（河北省唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000）

子宫肌瘤为妇科常见良性生殖器疾病，临床表现为痛经、月经延长及经量增加，或出现肌瘤病灶压迫周围脏器等，治疗方式已由传统外科手术逐渐转变为保守治疗［1－2］，单用西药治疗能抑制病情，但停药后易复发［3］。左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG－IUS）通过将左炔诺孕酮在体内进行长期释放，抑制子宫内膜增生，主要用于治疗避孕、子宫腺肌症及上皮间充质转化等，但易致阴道不规则出血，降低治疗依从性［3］。米非司酮可拮抗孕激素受体，抑制子宫平滑肌细胞的持续增殖，缩小子宫肌瘤，缓解病情［4］。本研究中探讨了米非司酮联合LNG－IUS 治疗子宫肌瘤的疗效，以及对患者单核细胞趋化因子－1（MCP－1）表达水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经彩超及B 超检查，符合中国医师协会生殖医学专业委员会对子宫肌瘤的相关诊断标准［5］；年龄 25 ～ 36 岁。

排除标准：合并子宫内膜或宫颈恶性病变；临床资料不全；患有其他器质性病变；严重心、肝、肾和造血系统等内科疾病，精神病；合并严重细菌、病毒感染；对本研究所用药物不耐受。

病例选择与分组：选取我院2018 年9 月至2020 年6 月收治的子宫肌瘤患者154 例，按随机数字表法将患者分为宫内缓释组与联合治疗组，各77 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝77）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 77）

1.2 方法

在患者月经来潮完毕7 d 后，由我院专业操作医师将LNG－IUS 置患者宫底，其中包含左炔诺孕酮宫内节育系统［商品名曼月乐，Bayer Oy，国药准字J20140088，规格为每个含左炔诺孕酮 52 mg（20 μg／24 h）］52 mg，每日释放药物20 μg，由我院专业妇科医师严格按指南操作。联合治疗组在放置前1 d 就开始服用米非司酮片（上海新华联制药有限公司，国药准字H20000628，规格为每片 10 mg）治疗，每次 5 mg，每天1 次，均持续治疗6 个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）治疗前后，由我院高资历医师使用西门子ACUSON X600 彩色多普勒超声仪及Brilliance CT Big Bore 型CT（均由上海聚幕医疗器械公司提供）检测，并计算子宫内膜厚度、子宫体积及肌瘤体积，测量出子宫的3 条经线，以此为基础计算子宫内膜厚度，其中子宫体积计算公式为 V子宫＝0.523×横径×前后径×长径；肌瘤体积计算公式 V肌瘤＝πabc／6（a，b，c 分别为肿瘤的3个切面直径）。2）抽取患者的清晨空腹静脉血5 mL，保存在抗凝管中，离心（转速为 3 000 r／min）10 min，分离血清，于－30 ℃环境中保存，待用。采用dxh600 型全自动血常规检测仪检测患者治疗前后的血红蛋白（Hb）水平，采用BeckmanAccess 型化学发光仪检测患者治疗前后雌二醇、促卵泡生成素（FSH）、孕激素水平，均由同一医师检测、记录及比较，仪器均购自贝克曼公司。3）分别于治疗前后对患者进行诊断性刮宫，注意区别宫底与宫颈口前壁及后壁内膜部分，选择4%甲醛固定，以石蜡包埋，切片，待测。采用免疫组化法检测MCP－1 和血管内皮生长因子（VEGF）水平，以磷酸盐缓冲液（PBS）为阴性对照，将厚度切为4 μm，常规脱蜡、脱水，进行抗原修复，除去离子水孵化，并滴加MCP－1 为一抗，于4 ℃放置12 h；2 次 PBS 清洗，同时滴加聚合酶辅助剂，于 37 ℃下水浴，持续孵化20 min；再进行2 次PBS 清洗，并滴加免疫球蛋白G 多聚体，于37 ℃下水浴，持续孵化30 min。计算 MCP －1 和 VEGF 水平。4）采用视觉模拟评分法（VAS）［6］评估患者治疗前后的痛经情况。评分范围为0 ～10 分，患者根据自身实际情况填写，评分越高表示痛经症状越严重。

疗效判定［7］：经 B 超检查后子宫肌瘤缩小超过50%，且无子宫出血，为显效；子宫肌瘤缩小超过20%但不超过50%，且症状及子宫出血情况均显著缓解，为有效；子宫肌瘤缩小低于20%，且症状及子宫出血情况均未改善，为无效。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表7。

表2 两组患者子宫内膜厚度、子宫体积及肌瘤体积比较（，n ＝ 77）Tab.2 Comparison of endometrial thickness，uterine volume and myoma volume between the two groups（，n ＝ 77）

表2 两组患者子宫内膜厚度、子宫体积及肌瘤体积比较（，n ＝ 77）Tab.2 Comparison of endometrial thickness，uterine volume and myoma volume between the two groups（，n ＝ 77）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表 3 至表 5同。Note: Compared with those before treatment， * P ＜ 0.05，as well as Tab.3，Tab.4 and Tab.5.

组别 子宫内膜厚度（mm） 子宫体积（cm3） 肌瘤体积（cm3）宫内缓释组联合治疗组t 值P 值治疗前11.21±1.27 11.19±1.22 0.100 0.921治疗后7.23±0.91*4.85±0.42*20.840 0.001治疗前148.75±14.73 148.79±14.61 0.017 0.987治疗后121.37±13.73*102.16±10.51*9.749 0.001治疗前57.22±6.64 56.76±6.58 0.432 0.666治疗后41.55±4.37*32.11±2.84*15.890 0.001

表3 两组患者雌二醇、FSH 及孕激素水平比较（，n ＝77）Tab.3 Comparison of estradiol，FSH and progesterone levels between the two groups（，n ＝ 77）

表3 两组患者雌二醇、FSH 及孕激素水平比较（，n ＝77）Tab.3 Comparison of estradiol，FSH and progesterone levels between the two groups（，n ＝ 77）

组别 雌二醇（pmol／L） FSH（μg／L） 孕激素（nmol／L）宫内缓释组联合治疗组t 值P 值治疗前303.81±27.57 304.72±27.62 0.205 0.838治疗后147.92±15.43*128.86±12.31*8.473 0.001治疗前27.13±3.71 26.92±3.68 0.353 0.725治疗后18.39±1.76*14.65±1.52*14.110 0.001治疗前18.22±1.73 18.16±1.93 0.203 0.839治疗后11.25±1.63*8.31±0.79*14.240 0.001

表4 两组患者Hb 和VEGF 水平比较（，n ＝ 77）Tab.4 Comparison of Hb and VEGF levels between the two groups（，n ＝ 77）

表4 两组患者Hb 和VEGF 水平比较（，n ＝ 77）Tab.4 Comparison of Hb and VEGF levels between the two groups（，n ＝ 77）

组别Hb（g／L） VEGF（ng／L）宫内缓释组联合治疗组t 值P 值治疗前96.25 ± 9.37 96.29 ±9.32 0.027 0.979治疗后101.27 ± 11.18*126.35 ± 13.25*12.690 0.001治疗前206.86 ± 19.32 205.12 ±19.29 0.559 0.577治疗后153.37 ± 14.52*115.61 ± 11.46*17.910 0.001

表5 两组患者VAS 评分及MCP－1 表达水平比较（，n ＝ 77）Tab.5 Comparison of VAS score and MCP －1 expression level between two groups（，n ＝ 77）

表5 两组患者VAS 评分及MCP－1 表达水平比较（，n ＝ 77）Tab.5 Comparison of VAS score and MCP －1 expression level between two groups（，n ＝ 77）

组别VAS 评分（分） MCP －1（pg／mL）宫内缓释组联合治疗组t 值P 值治疗前6.31 ± 0.73 6.33 ±0.72 0.171 0.964治疗后2.39 ± 0.25*1.23 ±0.16*34.290 0.001治疗前41.86 ± 5.32 42.12 ± 5.29 0.304 0.761治疗后34.37 ± 2.42*19.64 ±1.43*45.980 0.001

表6 两组患者临床疗效比较［例（%），n ＝77］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝ 77］

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝77］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝77］

3 讨论

育龄期女性子宫肌瘤的发病率介于20% ～30%，由于社会节奏及生活方式的改变，发病率逐年增加，同时呈现年轻化趋势［8］。子宫肌瘤早期症状不明显，表现为下腹坠胀感及疼痛，加上肿瘤位置及类型的不同，常需手术治疗［9］。手术治疗为治疗子宫肌瘤常见的治疗手段，但复发率较高。LNG－IUS 通过缓慢释放左炔诺孕酮能更好地抑制子宫肌瘤，促使子宫肌瘤缩小，并降低其复发率，但易造成阴道点滴出血［10］。米非司酮是治疗子宫肌瘤中的常用药物，起效快，疗效确切［11］。

子宫肌瘤发生机制较复杂，与子宫肌层细胞发生突变，以及性激素及局部各生长因子间的相互作用关系密切［12］。目前，子宫肌瘤的治疗以缩小子宫肌瘤，或子宫肌瘤生长，有效改善临床症状为主。相关研究显示，子宫肌瘤若在子宫下方，且肌瘤体积较大，将对患者大小便带来不利影响［13］。本研究结果显示，联合组患者的子宫内膜厚度、子宫体积及肌瘤体积均显著缩小，说明联合治疗能有效改善临床症状，缓解临床病情。

子宫肌瘤患者雌二醇、FSH 及孕激素水平均显著高于正常的肌组织。雌二醇水平升高，能刺激子宫平滑肌细胞生长，造成子宫肌瘤［14］。FSH 协同雌二醇，能促进成熟的卵泡分泌雌激素和子宫肌瘤持续生长。高水平孕激素能刺激肌瘤细胞增殖及分化，使肌瘤病灶增大［15］。本研究结果显示，米非司酮联合LNG－IUS 治疗子宫肌瘤，患者雌二醇、FSH 及孕激素的水平均显著降低，说明联合治疗能有效抑制肌瘤增大。

Hb 水平的变化与妇科肿瘤的预后密切相关［16］。子宫肌瘤患者中常伴有阴道出血，持续的阴道出血将使血液严重流失，进而降低Hb 水平。血管增生作为肿瘤发生发展的重要条件之一，VEGF 在肿瘤发生、发展中发挥重要作用［17］，能促进内皮细胞分裂增生，加速血管新生［18］。本研究结果显示，米非司酮联合 LNG － IUS 治疗子宫肌瘤，患者的Hb 水平显著升高，VEGF 水平显著降低，说明联合治疗能改善预后，抑制肿瘤进展。

子宫肌瘤发生时，常导致痛经、月经量较大等症状。痛经导致子宫肌瘤患者治疗依从性降低，影响疗效，且影响患者的生活质量［19］。MCP－1 为单核细胞的趋化及激活因子，在子宫内膜腺上皮细胞与基质细胞中均能分泌多种细胞因子，在血管的形成及异位内膜黏附及侵袭中均有参与，在子宫肌瘤的发生、发展中具有促进作用［20］。本研究结果显示，米非司酮联合LNG－IUS 治疗子宫肌瘤，患者的VAS 评分及MCP－1 表达水平均显著降低，说明联合治疗能减轻痛经症状，有效抑制病情进展。且增加米非司酮治疗，不良反应未显著增加。

综上所述，米非司酮联合LNG－IUS 治疗子宫肌瘤疗效较好，能有效改善患者的症状，缓解病情，减轻痛经症状，有效抑制病情进展，降低MCP－1 表达水平，改善预后，且安全性较高。