急性前循环大血管闭塞缺血性脑卒中直接机械取栓的疗效分析

董洋，邵君飞，黄维一，孙骏，王枫，戴征

脑卒中是中国居民死亡的首位原因，急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)约占脑卒中的70%[1]。前循环大血管闭塞(anterior circulation large vessel occlusion，aLVO)是颈内动脉系统急性闭塞引起的缺血性脑卒中，具有发病急、进展迅速、预后不良等特点；其治疗的关键是快速开通闭塞的血管、恢复血流灌注、及时挽救脑组织缺血性半暗带。在一项纳入5个研究结果的HERMES荟萃分析表明，血管内治疗可以为前循环大血管急性闭塞患者带来显著的临床获益[2]。目前，静脉溶栓在前循环大血管急性闭塞中的作用是临床医生最关心的问题之一；静脉溶栓的缺点在于对大血管闭塞开通率低、增加栓子移位及脑出血等风险[3-4]。既往的回顾性研究表明，与直接机械取栓相比，静脉溶栓联合机械取栓并没有显示出更好的临床预后[5-7]。因此，血管内治疗在前循环大血管闭塞的治疗中可能起了主要作用。然而，目前关于直接机械取栓治疗前循环大血管闭塞所致的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke with anterior circulation large vessel occlusion,aLVO-AIS)的研究报道较少。为此，本研究对无锡市人民医院卒中中心2018年7月—2020年9月收治的59例前循环大血管急性闭塞患者，在发病4.5 h内随机采用直接机械取栓或静脉溶栓联合机械取栓的治疗，观察患者的血管开通率和预后及症状性颅内出血及死亡比率；旨在探讨直接机械取栓治疗前循环大血管急性闭塞的疗效与安全性，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组59例患者中男39例(66.1%)，女20例(33.9%)；年龄52～71岁，中位年龄64岁；美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)评分13～19分，中位数17分；发病时间120～240 min，中位数为195 min。患者随机分为机械取栓组(直接取栓组，29例)和静脉溶栓+机械取栓组(桥接治疗组，30例)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)NIHSS评分≥6分；(3)术前CTA检查证实存在前循环大血管闭塞(颈内动脉、大脑中动脉M1、M2段)，CT检查排除颅内出血，CT灌注成像(CT perfusion，CTP)计算脑组织梗死核心及半暗带体积；(4)发病时间在4.5 h内；(5)获得患者或其家属的知情同意，签署静脉溶栓及血管内治疗的知情同意书。排除标准：(1)参照中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018，存在静脉溶栓禁忌证[8]；(2)术前Alberta卒中项目早期CT评分(APECTS)<6分；(3)既往存在卒中史，术前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评分>2分。本研究获得无锡市人民医院科研伦理委员会批准(批件编号：KY21016)。

1.3 方法

1.3.1 静脉溶栓治疗 桥接治疗组患者按照指南推荐，使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)阿替普酶0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，其中10%在最初1 min内静脉注射，其余90%持续静脉滴注1 h，进行静脉溶栓[8]。

1.3.2 机械取栓 直接取栓组患者直接进行机械取栓，桥接治疗组患者在静脉溶栓同时进行机械取栓治疗。使用SolitaireFR支架(Medtronic公司，美国)与Navien导管(Medtronic公司，美国)相结合的Solumbra技术进行血管内机械取栓[9-11]。Solumbra技术是指将导引导管、中间导管、微导管及可回收支架组成取栓装置，融合了支架取栓与接触抽吸技术。根据患者具体情况采用全身麻醉或局麻加镇静；常规穿刺右侧股动脉，放置8F股动脉鞘管；根据临床症状及术前CTA提示，将8F导引导管(Cordis公司，美国)置入病变侧的颈内动脉近端，进行脑血管造影，并评估其代偿血管情况。随后将5F Navien中间导管、Rebar 27微导管(Medtronic公司，美国)在微导丝Traxcess(MicroVention公司，美国)的引导下，采用同轴技术将中间导管置入闭塞血管近端，微导管穿过闭塞部位，通过微导管注入造影剂，确定微导管位于远端血管的真腔内。根据血管内径选择SolitaireFR支架(颈内动脉选择6 mm×30mm，大脑中动脉选择4 mm×20mm)，打开SolitaireFR支架，经导引导管造影；确定闭塞血管前向血流恢复后，保持支架在打开状态3～5 min。随后将近端的Navien导管向前推至栓子近端，在回撤支架的同时，继续推进Navien导管，将支架及血栓回收至中间导管内，将中间导管、微导管、SolitaireFR支架一并撤回；同时，使用60 mL注射器抽吸中间导管和导引导管，以保持取栓系统内血液逆流，在取栓装置撤出体外后，继续抽吸约50 mL血液。患者术后在重症监护病房进行治疗，监测血压、生命体征及神经功能状况；血管成功开通者，术后血压控制在140/90 mmHg以下[12]。

1.3.3 资料收集 收集患者的性别、年龄、基础疾病、危险因素、基线血压、术前mRS评分、NIHSS评分、影像学检查结果(包括头颅CT、CTA、CTP、DSA)、发病至入院时间、入院至CT检查时间、入院至股动脉穿刺时间及股动脉穿刺至血管开通时间。

1.3.4 术后观察及疗效、安全性评价 患者于术后即刻复查头颅CT，术后24 h复查头颅CTA，术后7 d复查CTP(图1)。(1)疗效评价指标：用mRS评分评判疗效，术后90 d的mRS评分0～2分为预后良好；用改良脑梗死溶栓量表(modified thrombolysis in cerebral ischemia scale，mTICI)分级评价血管再通程度，mTICI 2b～3级为血管开通成功。(2)安全性评判指标：以术后颅内出血发生率和术后90 d内的死亡率作为安全性指标；颅内出血分为无症状性颅内出血(asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH)和症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)；根据海德堡出血分级，术后48 h内脑出血导致神经功能恶化、NIHSS评分增加≥4分的颅内出血定义为sICH[13]。术后1周采用F-STROKE软件(脑玺智能科技有限公司，上海)计算CTP显示的脑梗死体积。

2 结 果

2.1 直接取栓组与桥接治疗组患者的相关资料比较 两组患者的性别、年龄、术前NIHSS评分、既往病史、血管闭塞部位及侧别、麻醉方式，以及发病至入院时间、入院至股动脉穿刺时间、穿刺至血管开通时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 直接取栓组与桥接治疗组患者的相关资料(例，%)

2.2 两组患者的疗效比较 两组患者血管内机械取栓的过程均顺利。直接取栓组患者治疗后血管开通成功的患者为26例(89.7%)，术后90 d神经功能独立的患者为12例(41.4%)；桥接治疗组患者则分别为27例(90.0%)和13例(43.3%)。两组患者的血管开通率和术后90 d预后良好率的差异无统计学意义(均P>0.05)。见图1、表2。

A：术前头颅CT示右侧大脑中动脉高密度；B：术前CTA示右侧大脑中动脉M1段闭塞；C：术前CTP示CBV无明显变化，CBF明显下降，MTT、TTP明显延长，右侧颞顶枕叶灌注减低；D：术中取栓前DSA示右侧大脑中动脉M1段远端闭塞；E：微导管造影明确远端血管及闭塞范围；F：打开支架后造影示血管开通，回撤支架；G：撤出取栓装置后造影示血流灌注为mTICI 3级；H：术后1周MRA示右侧大脑中动脉显影良好

2.3 两组患者的安全性比较 见表2。两组患者的围术期颅内出血率(aICH，sICH)、异位栓塞率、远端血管栓塞率和脑梗死体积、术后90 d死亡率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者中均无发生手术操作相关严重并发症，如血管破裂、夹层、穿刺处出血的患者。

表2 两组患者的疗效和安全性比较(例，%)

3 讨 论

MR CLEAN等临床研究证实了aLVO-AIS血管内治疗的良好预后[14-15]。尽管当前国内外指南建议采用静脉溶栓联合机械取栓治疗aLVO-AIS[12,16]，但是由于静脉溶栓可导致颅内出血风险增加、住院时间延长、栓子移位等，其在aLVO-AIS中的作用存在争议[3,17-19]。Pienimäki等的临床研究显示，直接取栓组与桥接治疗组患者在术后90 d mRS 0～2分的比例无明显差异(69%vs67%,P=0.868)；但是进一步分析表明，直接取栓组患者的神经功能恢复比桥接治疗组患者更好(mRS 0～1分比例60%vs38%,P=0.021)，而桥接治疗组患者的死亡率相对更高(mRS 6分比例16%vs6%,P=0.134)[20]。然而，这些研究存在的主要缺陷是直接取栓组纳入的病例存在静脉溶栓禁忌证，以及从发病到血管内机械取栓的时间比桥接治疗组患者长[21]。静脉溶栓在aLVO-AIS中的作用还需要前瞻性的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究来验证。在DIRECT-MT研究中[22]，共纳入发病时间在4.5 h内的656例患者，按照1∶1随机分配至单独机械取栓组和rt-PA静脉溶栓联合机械取栓组(联合治疗组)，单独机械取栓组327例，联合治疗组329例，两组患者的成功再灌注、术后90 d预后良好率及死亡率的差异均无统计学意义；基于20%的可信界值，单独机械取栓患者的术后90 d临床预后并不比联合治疗组患者差(95%可信区间0.81～1.40，P=0.04)。该研究结果显示，对于发病时间在4.5 h内符合静脉溶栓的aLVO-AIS患者，直接机械取栓的效果并不劣于静脉溶栓联合机械取栓；为优化aLVO-AIS的治疗流程、跳过静脉溶栓直接进行血管内治疗提供了有力的临床证据。近期Zi等在JAMA上发表的DEVT研究也证实了直接机械取栓患者的临床预后不劣于rt-PA静脉溶栓联合机械取栓患者[23]。本研究的结果显示，在发病4.5 h内的前循环大血管急性闭塞患者中，直接机械取栓患者与桥接治疗患者的血管开通率、90 d临床预后良好率及颅内出血率、死亡率的差异均无统计学意义(均P>0.05)；与DIRECT-MT和DEVT研究结果一致，提示直接机械取栓可作为aLVO-AIS的备选治疗方案。

静脉溶栓对颅内大血管闭塞的开通效果是有限的，在DIRECT-MT研究中，尽管在血管内治疗前，桥接治疗组患者的血管开通率偏高(7.0%vs2.4%，OR=0.33, 95%置信区间0.14～0.74)，但差异无统计学意义；术后总体血管再通率也无明显差异(84.5%vs79.4%,OR=0.70, 95%置信区间0.47～1.06)；术后5～7 d，直接机械取栓组与桥接治疗组患者的脑梗死体积中位数分别为36.3 mL(9.8～114.8 mL)和36.7 mL(9.6～99.2 mL)。本研究直接取栓组与桥接治疗组患者术后即刻DSA和术后24 h CTA上闭塞血管血流恢复至mTICI 2b级和3级的比率无明显差异，术后1周CTP上的脑梗死体积亦无明显差异(均P>0.05)。

血管内治疗前的静脉溶栓治疗可引起栓子碎裂、向血管远端移位[24]。Ren等报道，桥接治疗组患者的栓子移位率明显高于直接取栓组患者(18.7%vs3.8%,P=0.001)，碎裂的栓子进入远端血管，进而导致取栓装置无法到达细小的分支血管[25]。为了达到更有效的血管开通，与直接取栓组相比，桥接治疗组患者需要更多的补救性措施：取栓次数增多(中位数2vs1,P=0.008)、更换第二枚支架频繁(16.2%vs7.9%,P=0.004)。主要由于桥接治疗组患者在术前(14.6%vs5.1%,P=0.004)及围术期(16.2%vs6.8%,P=0.008)的血栓碎裂比例更高[26]。本研究两组患者中均有2例血栓碎裂导致远端血管栓塞的患者，两组的差异无统计学意义(P=1.000)。

症状性颅内出血是aLVO-AIS围术期的严重并发症，与预后不良和死亡率密切相关[27]。在机械取栓前进行静脉溶栓是否会增加症状性颅内出血的发生率尚有争议。既往有回顾性研究认为rt-PA静脉溶栓增加了颅内出血的风险[4]。然而，DIRECT-MT研究结果显示，直接取栓组与桥接治疗组患者的无症状性颅内出血(33.3%vs36.2%，P=0.45)及症状性颅内出血(4.3%vs6.1%，P=0.30)发生率的差异均无统计学意义[22]。本研究两组患者的症状性颅内出血(6.90%vs10.0%,P=1.000)和aICH(24.1%vs36.7%,P=0.296)发生率的差异无统计学意义；但桥接治疗组患者的aICH发生率相对较高。Hao等研究表明，在亚洲人群中，经血管内治疗的急性脑卒中患者术后90 d随访显示，与未发生颅内出血的患者相比，发生aICH患者的预后更差(mRS 0～1分：19.8%vs37.9%,P<0.001；mRS 0～2分：43.9%vs56.1%,P=0.006)[28]。本研究桥接治疗组患者的aICH发生率高，可能影响其术后90 d神经功能的恢复。

对于急性脑卒中的治疗，首要目标是快速开通闭塞的血管，院内延误是增加入院至穿刺时间(door to puncture time，DPT)的重要环节[29]。Bourcier等对颈内动脉末端急性闭塞患者的研究显示，与直接机械取栓相比，静脉溶栓明显延迟了股动脉穿刺的时间(中位时间75 minvs97 min,P=0.007)，并增加了颅内出血的发生率(27%vs44%,P=0.05)[19]。本研究结果显示，直接机械取栓组患者进行股动脉穿刺的时间比桥接治疗组患者提早了约30 min(中位时间60 minvs92.5 min,P<0.001)。这主要是由于直接机械取栓简化了治疗流程，减少获取知情同意、配药等环节上的时间延误；从而缩短了脑卒中患者的DPT时间[30]。本研究结果表明，直接机械取栓组与桥接治疗组患者的首次血管开通率、取栓次数及术中血管开通时间均无明显差异(均P>0.05)；血管内治疗前的静脉溶栓并没有提高机械取栓的首次血管再通率、减少取栓次数及加快缺血脑组织的血流灌注。

本研究两组患者的疗效无明显差异，但因病例数较少，且为单中心临床试验，可能会导致结果偏倚。另外，术中采用注射器抽吸导引导管的稳定性可能较负压抽吸泵差，可能会影响血管开通率和取栓效率。

综上所述，本研究结果表明，发病在4.5 h内的急性前循环大血管闭塞患者直接机械取栓与静脉溶栓联合机械取栓的临床疗效及安全性相似；直接机械取栓可作为发病4.5 h内aLVO-AIS患者的有效治疗方法。但目前，国内外的临床研究尚未对此取得一致的结论，仍需要更多的临床试验来证实术前静脉溶栓在血管内治疗aLVO-AIS中的作用。