慢加急性肝衰竭并发侵袭性真菌感染患者临床特点及其影响因素分析

利振坤，何吕芬，李 欢，符晓莹，王身华，吴智明

肝衰竭是指在酒精、药物或病毒等致病因素的作用下肝组织发生严重损伤，出现肝细胞大片坏死，导致肝功能受损严重甚至失代偿，最终引起高黄疸、凝血功能障碍、腹水和肝性脑病等一系列临床表现的的症候群[1, 2]。肝衰竭患者病情严重且凶险，并发症多且复杂，临床病死率极高[3]。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)多是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，患者多为男性青壮年，每年死亡人数在12万左右[4]。ACLF患者容易继发免疫功能缺陷，加之长期使用抗生素进行抗感染治疗，因此极易发生侵袭性真菌感染，为ACLF患者常见且重要的并发症之一[5，6]。治疗不当可加重病情，是导致ACLF患者死亡的主要原因。调查研究[7]发现，ACLF患者并发侵袭性真菌感染的发生率高达2%～15%，而并发侵袭性真菌感染的ACLF患者临床死亡风险是未并发侵袭性真菌感染的ACLF患者的4倍左右[8]。因此，对ACLF并发侵袭性真菌感染患者的临床特点进行分析，并对并发侵袭性真菌感染的影响因素进行分析和干预，有可能降低ACLF患者的病死率。本研究分析了我院诊治的ACLF并发侵袭性真菌感染患者的临床特点和影响因素，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1月～2020年1月我院收治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者130例，男93例，女37例；年龄为35～71岁，平均年龄为(47.3±4.2)岁。ACLF诊断符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[9]的相关标准，侵袭性真菌感染诊断符合《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007年)》[10]。排除标准：乙型肝炎以外的其他肝病所致的ACLF者；伴有恶性肿瘤或胆道梗阻等占位性病变、血液性疾病等消耗性疾病者；合并遗传性疾病者；近期使用过免疫抑制剂治疗者；具有肝移植或骨髓移植病史者；精神病或认知功能障碍者。本研究获本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 检测指标 取标本分离培养，获得纯培养物。将获得的培养物均匀涂抹于真菌生化药敏板，使用迪尔生物科技有限公司生产的STAPH-ID型鉴定仪按生化反应进行菌株鉴定；使用日立集团公司生产的7600型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的5380型血细胞分析仪检测血常规；使用希森美康技术有限公司生产的2100型血凝仪检测凝血酶原时间(PT)。

2 结果

2.1 侵袭性真菌感染发生率和感染发生部位情况 在90 d治疗观察过程中，130例HBV-ACLF患者发生侵袭性真菌感染50例(38.5%)。其中，上呼吸道和肺部感染24例(48.0%，图1)，肠道感染14例(28.0%)，泌尿道感染7例(14.0%)，血流感染4例(8.0%)，腹腔感染1例(2.0%)。

图1 ACLF患者肺部CT表现 71岁男性，肺部CT平扫可见右肺大片团块状高密度阴影，部分边缘模糊

2.2 侵袭性真菌感染的真菌种类 在50例侵袭性真菌感染患者分离出真菌50株。其中，白色念珠菌26株(52.0%)，另有热带念珠菌8株(16.0%)，近平滑念珠菌6株(12.0%)，季也蒙念珠菌5株(10.0%)，黄曲霉菌3株(6.0%)和毛霉菌2株(4.0%)。

2.3 并发与未并发侵袭性真菌感染患者临床资料比较 并发侵袭性真菌感染患者年龄≥40岁和长时间应用抗生素占比显著多于未并发真菌感染患者(P<0.05)，血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)和凝血酶原时间显著高于或长于未并发患者，而血清白蛋白水平显著低于未并发真菌感染组(P<0.05，表1)。

表1 并发与未并发侵袭性真菌感染患者临床和病理学特征(%)比较

2.4 影响侵袭性真菌感染发生的多因素分析 经多因素Logistic回归分析，年龄≥40岁(OR=3.332)、TBIL水平过高(OR=4.525)和长时间应用抗生素(OR=1.576)为ACLF患者并发侵袭性真菌感染的危险因素(P<0.05，表2)。

表2 ACLF患者并发侵袭性真菌感染的多因素分析

3 讨论

ACLF患者免疫功能严重失调，在并发侵袭性真菌感染之前，多数患者已经发生细菌感染，其中最常见的感染菌株为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。此外，多种细菌混合感染和重复感染也是ACLF患者常见的感染类型[11, 12]。抗生素是临床治疗ACLF患者感染后的主要药物，多数抗生素的应用具有起点高、剂量大和疗程长的特点，在有效控制细菌感染的同时，也会增加侵袭性真菌感染的风险。同时，IFI也会对患者肝脏造成进一步的损伤。抗生素的使用还会导致肠道菌群失调，机体抵抗力进一步下降，导致肠道真菌的过量生长，并通过肠壁迁移至腹腔，引发ACLF患者侵袭性真菌感染的发生[13, 14]。本研究结果显示，在130例ACLF患者中侵袭性真菌感染发生率为38.5%。ACLF患者并发侵袭性真菌感染的主要发生部位在上呼吸道和肺部，主要感染菌株为白色念珠菌。使用抗生素治疗细菌感染可导致肠道菌群紊乱，可使白色念珠菌成为肠道优势菌群，后者可穿过肠壁移位至ACLF患者机体器官和组织，进而促进侵袭性真菌感染的发生，而由于肺部和上呼吸道氧气供应充足，同时因ACLF患者免疫功能低下，因此更容易发生感染[15]。

本研究结果显示，并发侵袭性真菌感染组年龄≥40岁、使用抗生素>4 w的患者占比显著高于未并发侵袭性真菌感染组患者。并发侵袭性真菌感染组血WBC计数、血清TBIL水平和PT水平显著高于或长于未并发侵袭性真菌感染组。分析原因，可能为：ACLF患者机体免疫功能低下，体内微生物平衡紊乱、肠道菌群失调，可促进真菌大量繁殖，而年龄≥40岁的患者肝脏再生能力减弱，因此更容易发生侵袭性真菌感染[16]。ACLF患者并发侵袭性真菌感染的主要原因之一在于患者机体免疫功能显著降低，患者肝细胞大量坏死，导致机体补体合成降低，引起细胞免疫功能紊乱。同时，肝细胞大量坏死可破坏肝组织单核-巨噬细胞系统，使得体液免疫功能紊乱，导致外周血WBC数量减少，进而并发侵袭性真菌感染，而侵袭性真菌感染会加重肝脏损伤，形成恶性循环[17]。临床研究[18]发现，一旦ACLF患者并发侵袭性真菌感染会使肝脏损伤进一步加重，原因在于感染会引起或加重ACLF患者内毒素血症，加剧肝损害，引起患者血清TBIL水平升高。并发感染的ACLF患者PT延长，说明并发侵袭性真菌感染后ACLF患者凝血功能更差。分析原因在于，侵袭性真菌感染会增加机体炎症因子的释放，而炎症因子具有损害主要抗凝功能途径、诱导凝血因子激活的作用，进而导致ACLF患者PT延长[19]。

经多因素Logistic回归分析显示，年龄≥40岁、使用抗生素>4 w、血清总胆红素水平过高是影响ACLF患者并发侵袭性真菌感染的危险因素。因为年龄≥40岁是ACLF患者预后差的独立指标，抗感染能力下降，肝再生能力差，恢复能力下降，病程长导致并发侵袭性真菌感染的风险增大。长时间应用抗生素导致患者发生感染的主要原因是导致机体正常菌群失调，同时导致耐药性菌株的产生。ACLF患者并发侵袭性真菌感染后会对肝功能和凝血功能、肺功能、免疫功能等造成更严重的损伤，促进患者病情进展[20]。血清总胆红素水平是肝衰竭患者预后的独立预测指标，高胆红素血症的存在表明ACLF患者肝功能受损严重，对机体免疫功能的影响更大。因此，ACLF患者越容易并发侵袭性真菌感染[21]。因此，临床可通过对年龄≥40岁的ACLF患者进行更加精细的治疗和护理，同时通过对抗生素使用的种类和用量进行更加严格的把关，以降低侵袭性真菌感染发生的风险，对患者使用更加优良的护肝治疗方案等以改善患者的预后。

综上所述，ACLF患者并发侵袭性真菌感染的部位主要为上呼吸道和肺部，主要感染菌种为白色念珠菌。ACLF患者并发侵袭性真菌感染后血WBC计数、血清胆红素水平和凝血功能指标以及肺部影像学检查等有明显的异常，再结合细菌培养和鉴定，给予合适的抗真菌治疗，是可以改善部分患者预后的。临床医生应该应该单间收治ACLF患者，做好手卫生，及时隔离MDR患者，合理应用抗生素，不滥用皮质激素，保持房间干燥，及时更换被褥，及时送检标本，以降低患者并发侵袭性真菌感染的风险。唯有这样，才能提高对ACLF患者的救治水平，提高生存率。