NAFLD合并Hp感染患者清除治疗前后血清细胞因子水平变化*

张 佳，晋明渊，杜艳云，胡秀娟，王烈姣

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是临床常见的良性肝病。随着NAFLD病情的进展，可发生肝硬化或肝癌[1]。调查显示，NAFLD已成为肝细胞癌的第二位病因，而幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染与NAFLD患者肝组织病理学进展相关[2]。有研究发现Hp感染可产生肝细胞毒性作用，直接损害肝组织，并可诱导胰岛素抵抗，参与NAFLD的发病过程[3，4]。因而，有学者认为根除Hp治疗可能有助于NAFLD的防治[5]。另外，NAFLD合并Hp感染患者血清细胞因子变化也多有报道，血清细胞因子可通过影响外周血自然杀伤T细胞的功能，参与NAFLD的病变过程[6，7]。本研究检测了NAFLD合并Hp感染患者在根除Hp治疗前后血清细胞因子和血生化指标的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2018年10月～2020年10月我院诊治的NAFLD合并Hp感染患者84例，男56例，女28例；平均年龄为(47.79±13.05)岁。NAFLD诊断参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组发布的指南标准[8]，肝脂肪变性程度：F1级32例，F2级20例，F3级18例，F4级14例。Hp感染诊断依据13C或14C呼气实验阳性[9]。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②有严重的心肺基础疾病；③合并病毒性肝炎、药物性肝损伤；④合并恶性肿瘤；⑤年龄≥60岁者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组42例。两组性别、年龄、体质指数和肝脂肪变程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方法 两组患者均进行饮食控制和适量运动。饮食方案：第1～3 d，蛋白质13%、脂肪30%、碳水化合物57%；第4 d以后，蛋白质35%、脂肪30%、碳水化合物35%。总能量摄入计算：对于年龄<30岁者，能量(kJ)=15.2×体质量(kg)+680。对于年龄≥30岁者，能量(kJ)=11.5×体质量(kg)+830。控制热量：对于体质量正常者，给予15～20 kcal.kg-1.d-1，对于超重和肥胖者，给予20～25 kcal.kg-1.d-1，对于重体力活动者，给予25～30 kcal.kg-1.d-1。运动方案：以打太极拳、快走、保健操等多种方式进行，运动强度以微热、出汗为度。在观察组，给予阿莫西林(上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020363)0.5口服，2次/d，克拉霉素(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10960227)1.0口服，2次/d，奥美拉唑肠溶胶囊(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20046430)20 mg口服，2次/d，胶体果胶铋胶囊(上海迪冉郸城制药有限公司，国药准字H19983171)2粒口服，2次/d。连续给药2 w；在对照组，不进行根除Hp治疗。

1.3 Hp根除和疗效判断 采用14C呼气试验判断Hp根除效果。患者空腹，清洗口腔后口服14C尿素胶囊(国药准字H20000020，深圳中核海得威生物科技有限公司)1粒,用凉开水20 ml送服，休息25 min后，采用配套HUBT-20 Hp检测仪(粤食药监械准字2014第2400052号，深圳市中核海得威生物科技有限公司)吹气，在窗口指示剂变为无色后停止吹气，记录14C尿素截断值。以14C尿素截断值≥100 dpm/mmol/L为Hp结果阳性。对于治疗效果的研判，参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会共识推荐的标准记录，分为临床治愈、显效、有效和无效[10]。

1.4 血清检测 使用西门子ADVIA2400型全自动血生化分析仪检测血生化指标；采用ELISA法检测血清IL-6、IL-18和TNF-α水平(上海江莱生物科技有限公司)；使用贝克曼库尔特UniCel DxI 800型免疫分析系统检测空腹胰岛素(FIns)，计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR)，即HOMA-IR=(FBG×FIns)/22.5。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组Hp临床治愈24例，显效10例，有效8例。

2.2 两组血清细胞因子水平比较 在治疗后，观察组血清IL-6、IL-18和TNF-α水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组血清细胞因子比较

2.3 两组肝功能指标比较 治疗前后两组血清AST、ALT和GGT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组肝功能指标比较

2.4 两组血糖相关指标比较 治疗后，观察组HOMA-IR水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组FPG和2h PG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 两组血糖相关指标比较

2.5 两组血脂指标比较 治疗前后两组血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表4)。

表4 两组血脂指标比较

3 讨论

Hp感染与NAFLD关系密切，目前认为Hp感染后Hp可经门静脉直达肝脏，产生细胞毒性作用，并造成脂质代谢紊乱，使脂质沉积，参与NAFLD的病理学进展过程[11]。Bugianesi E et al[12]还认为Hp感染是引起胰岛素抵抗和诱发NAFLD发病的重要因素。回顾性研究也显示Hp感染是NAFLD的危险因素[13]。因而，根除Hp治疗对控制NAFLD病情进展具有重要的意义。四联疗法在根除Hp治疗方面的作用已被临床多次报道，且得到很多共识的认可[14-16]。本研究采用奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和胶体果胶铋四联方案清除Hp治疗，结果显示根治效果好，与既往报道一致[17]。

细胞因子在NAFLD病理学进展过程中发挥重要的作用。NAFLD患者多存在巨噬细胞异常聚集和免疫功能紊乱[18]，这也是促进IL-6和TNF-α等细胞因子分泌的重要诱因。基础研究发现IL-6可介导细胞因子信号转导抑制因子3的表达，而TNF-α则可介导JNK信号传导通路抑制IRS-1的磷酸化，从而促进胰岛素抵抗的发生发展，参与NAFLD的病变过程[19，20]。此外，IL-18是IL-1家族重要的致炎因子，具有氧化应激作用，进而产生胰岛素抵抗，诱导肝细胞凋亡[21]。本研究显示，治疗后观察组患者血清IL-6、TNF-α和IL-18水平显著低于对照组，提示根除Hp治疗可有助于抑制细胞因子的分泌，进而发挥治疗NAFLD的作用。四联疗法显著增强了杀灭Hp的效果，抑制了机体的炎性反应，使各细胞因子水平快速降低[22]。

另外，本研究发现治疗后观察组HOMA-IR显著低于治疗前，提示根治Hp疗法有助于改善胰岛素抵抗状态。Dasarathy et al[23]也认为根除Hp治疗能阻断NAFLD病理学进展，防止肝细胞发生气球样变性。本研究还发现治疗后两组患者肝功能和血脂指标均无显著性差异，提示短暂的根除Hp治疗还不能影响患者血脂和血糖水平。根除Hp治疗可能是通过抑制胰岛素抵抗引起的打击发挥治疗NAFLD的作用，而对于脂质紊乱引起的第二次打击并无显著的缓解作用。此外，本研究显示治疗后两组血清AST、ALT和GGT水平均无统计学意义的变化，提示根治Hp对NAFLD患者肝功能无显著的影响，与Ponziani F et al[24]研究结果一致。但临床也有研究认为肝功能低下的患者免疫功能和抵抗力随之降低，且存在肠内菌丛生长异常[25]，为Hp生长创造了条件，更易发生Hp感染。但目前有关根治Hp治疗对肝功能指标的影响的研究还较少，可能涉及多种因素，还有待今后深入和长期的观察。

综上所述，行根除Hp治疗对NAFLD合并Hp感染患者，其清除疗效显著，有助于抑制体内炎性反应，而对肝功能和血脂水平的影响则需要更长时间的观察。