不同血清ALT水平的乙型肝炎病毒感染者肝纤维化指标变化

孙海荣，冯伟广，周冰清，刘慧敏，蒋蓓莉

FibroScan是目前临床应用较为广泛的无创、可重复检查肝纤维化的方法[1,2]，但近年来有报道显示FibroScan在部分乙型肝炎患者对肝纤维化的诊断仍具有一定的局限性[3，4]。急性活动期慢性乙型肝炎(CHB)患者血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平异常升高，可能影响FibroScan检查结果[5]。本研究使用FibroScan检查了68例HBV感染者肝脏硬度检测(liver stiffness measurement，LSM)值的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2018年4月～2020年4月我院诊治的HBV感染者68例，男性46例，女性22例；年龄为(35.7±8.4)岁；体质指数(BMI)为(22.6±1.9)kg/m2。参照中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布的慢性乙型肝炎防治指南的标准诊断[6]，其中HBV携带者21例，CHB患者47例。排除标准：①合并肝细胞癌、甲型肝炎或丙型肝炎者；②既往已接受过肝脏手术患者；③妊娠或哺乳期患者；④合并有血液系统疾病者。根据血清ALT水平，将68例感染者分为A组(ALT<40 U/L，n=21)、B组(40 U/L≤ALT<80 U/L，n=24)和C组(ALT≥80 U/L，n=23)，三组性别和年龄无显著性差异(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.2 血清检测 使用美国贝克曼库尔特AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标；采用放射免疫法检测血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)、层粘连蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen，ⅣC)和Ⅲ型前胶原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)水平(郑州安图生物工程股份有限公司)。

1.3 LSM检测 使用法国FibroScan502肝纤维化无创检测仪检测，将检测探头置于右侧腋前线与腋中线第7、第8或第9肋间，连续检测10次，记录LSM，取平均值。

1.4 肝活检 常规进行，参照文献，行肝纤维化分期[7]。

2 结果

2.1 不同血清ALT水平感染者肝纤维化指标比较 三组血清HA、ⅣC、LN和PCⅢ及LSM水平比较 ,差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 不同血清ALT水平患者肝纤维化指标比较

2.2 不同血清ALT水平感染者肝组织纤维化分期分布比较 经组织病理学检查，三组肝纤维化分期比较，差异无统计学意义(Z=2.679，P=0.262，表2)。

表2 三组HBV感染者肝纤维化分期(%)比较

2.3 不同肝纤维化分期患者血清肝纤维化指标和LSM比较 S2～S4期肝纤维化患者LSM水平显著高于S0和S1期，差异有统计学意义(P<0.05，表3)，而各组血清肝纤维化指标水平比较无显著性差异(P>0.05，表3)。

表3 不同肝纤维化分期感染者血清纤维化指标和比较

2.4 血清ALT和LSM判断肝纤维化的ROC分析 以≥S2肝纤维化(显著性肝纤维化)为状态变量，以ALT和LSM值为检验变量，绘制ROC，结果显示以血清ALT=63.8 U/L为截断点判断S2期及以上肝纤维化的AUC为0.400(SE=0.070,95%CI=0.262～0.538，P=0.185),其诊断的灵敏度和特异度分别为0.364和0.370；以LSM=12.3 kPa为截断点判断S2期及以上肝纤维化的AUC为0.868(SE=0.042,95%CI=0.785～0.950，P=0.000)，其诊断的敏感度和特异度分别为0.955和0.717(图1)。

3 讨论

诊断肝纤维化的金标准是肝组织活检，但其为有创性，存在无法动态监测的缺点，阻碍了临床的推广应用。因此，寻找有效的无创检测诊断为临床所迫切。在临床上应用的无创诊断检测包括APRI评分、FIB-4指数和瞬时弹性成像技术(TE)检查等。最新还有研究提出更多的无创诊断手段，比如S指数、APAG、Zeng、Fibromodel和Fibroindex等。有一项研究[8]比较了NFS、NAFLD、V2G、Hepascore、FIB-4、BARD、APRI、LSM和FibroTest等评分，得出的结论是TE的诊断效能最好，最值得推广。虽然有各种研究表明上述各种手段诊断都有一定的应用价值，但是它们仍没有得到临床的公认和广泛的应用。

FibroScan在肝纤维化诊断中的价值已被临床多次报道[9-11]，经FibroScan检测的LSM与肝纤维化具有良好的相关性，LSM可量化肝纤维化病变程度[12]，在肝脏疾病诊治中具有广阔的应用前景。但近年来有研究发现LSM在不同慢性乙型肝炎患者肝纤维化诊断中的AUC具有显著的差异[13]。因而，有学者提出LSM诊断准确性还可能受其他相关因素的影响[14]。报道显示对于ALT超过正常值5倍的慢性乙型肝炎患者，FibroScan诊断价值显著降低，而对于急性肝衰竭患者，肝功能严重受损，LSM检测的敏感度仅为0.720[15]。国内相关报道较少，有关血清ALT对肝纤维化早期诊断的影响仍在探索阶段。

PCⅢ属胶原合成代谢产物，与肝纤维化活动度相关。LN是由肝脏星状细胞合成分泌的结构糖蛋白类细胞外基质，与肝纤维化病理学进程一致性较高[16，17]。血清LN、PCⅢ和ⅣC之间均呈显著正相关[18]。本研究对比分析了不同血清ALT水平的患者肝纤维化指标的变化，发现A组、B组和C组血清LN、PCⅢ、ⅣC和LSM水平差异均无统计学意义，且不同血清ALT水平患者肝纤维化病理学分期也无显著性差异，提示在血清低ALT水平的HBV感染者中应用ALT对诊断肝纤维化分期价值有限。一般文献认为大于或等于S2期肝纤维化为显著性肝纤维化。随着病变进展，肝纤维化逐渐变为不可逆性病变[19，20]。因而，本研究重点探讨了LSM对S2期以上肝纤维化的判断价值。经ROC分析结果进一步显示血清ALT诊断S2期以上肝纤维化的AUC仅为0.400，提示其诊断价值有限，与上述结果一致，可能是因血清ALT主要反映肝功能状态，ALT水平变化与肝纤维化病理学进程并不完全一致。LSM判断S2期及以上肝纤维化的AUC为0.868，提示FibroScan检测LSM可能有助于早期发现严重的肝纤维化，为临床干预提供指导。

对于血清ALT轻度升高的HBV感染者，应用LSM仍具有较高的诊断准确性，与有关研究结果一致。但也有学者发现对于血清ALT水平超过正常值2倍的慢性乙型肝炎患者，应用LSM诊断的AUC有所降低，判断效能也降低。由于血清ALT水平变动的速度快，持续时间短，可能是造成诊断不准确的原因。因而，对于血清ALT水平超过正常值2倍的慢性乙型肝炎患者，临床应重视动态观察和检测，应用多指标联合诊断和动态诊断，以提高诊断的准确性。FibroScan联合声辐射力脉冲成像技术有助于提高肝纤维化诊断的特异度和敏感度。本研究为回顾性分析，缺乏相关资料，因而有关联合诊断的问题还有待今后前瞻性研究证实。