地佐辛超前应用于内镜黏膜下剥离术镇痛的剂量分析*

王荣宁，陈 鑫，姚吉祥，苏珊珊

(江苏省泰州市人民医院麻醉科，泰州 225300)

手术创伤可导致中枢敏感化：感觉视野扩大，疼痛过敏，持续时间延长，对患者产生不利影响。“超前镇痛”，即在手术开始前就采取一定程度/剂量的镇痛，阻滞伤害性刺激的传导/传入，防止中枢敏感化，减轻术后疼痛[1-2]。地佐辛是一种人工合成的阿片受体激动-拮抗药，其镇痛效能与吗啡相当[3-4]，现已广泛应用于临床。超前镇痛采用地佐辛[5-6]以及将其应用于内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)患者已有报道[7-8]，但采用地佐辛何种剂量为最佳选择(针对ESD)尚无相关报道。本研究以不同剂量地佐辛超前应用于ESD 患者，观察其效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年6 月—2018 年12 月全麻下行择期ESD 患者80 例，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)Ⅰ～Ⅱ级，年龄25～64 岁，体质量45～70 kg，意识清楚，循环、呼吸功能无异常，无中枢及外周神经系统、血液系统及内分泌系统疾病，患者均知情同意。采用随机数字表法，均分为4 组：D1组、D2组、D3组和C 组。C 组为对照组，于内镜置入前10 min 静脉注射安慰剂(生理盐水2 mL)；其余3 组于同一时点分别静脉注射地佐辛(扬子江药业集团有限公司)0.05、0.15、0.25 mg/kg。

1.2 麻醉及监测方法 术前常规禁食禁饮，患者入室后开放上肢静脉。采用Datex-Ohmeda 多功能监护仪连续监测心率、脉搏血氧饱和度、心电图，每2～5 min 测量1 次无创血压。麻醉诱导：依次静注咪达唑仑0.075 mg/kg、丙泊酚1.25 mg/kg、罗库溴铵0.75 mg/kg、瑞芬太尼1.5 μg/kg，行气管插管，麻醉维持：丙泊酚、瑞芬太尼分别以3～6 mg·kg-1·h-1、0.15～0.30 μg·kg-1·min-1维持，术中间断静注罗库溴胺0.2 mg/kg 维持肌肉松弛。术毕停止输注麻醉药物。

1.3 观察指标 记录各组患者的年龄、体质量等一般资料以及手术时间、术后拔管时间；术后由专人随访，采取双盲法测定患者术后1、2、4、8、16 h 的镇痛、镇静评分，镇痛采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)(0～10 分)，镇静采用Ramsay 评分(1～6 分)；记录恶心呕吐、头晕、出汗等不良反应，以及术后使用镇痛剂(患者主诉疼痛难忍时，肌肉注射曲马多100 mg)的发生情况/发生率。

1.4 统计学方法 运用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理。计量资料以表示，行正态分布、方差齐性分析；组间计量资料行单因素方差分析，两两比较用SNK-q 检验[若非正态分布和(或)方差不齐行非参数检验]。计数资料行χ2检验或确切概率法。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况及手术时间、术后拔管时间比较 各组患者的年龄、体质量比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。D2、D3组的术后拔管时间均长于C、D1组(P<0.05)；D3组的拔管时间长于D2组(P<0.05)，见表1。

表1 各组患者一般情况及手术时间、术后拔管时间比较()

表1 各组患者一般情况及手术时间、术后拔管时间比较()

注：与C 组比较，*P<0.05；与D1 组比较，#P<0.05；与D2 组比较，△P<0.05。

2.2 术后各时间点VAS 比较 D1组在术后1、2、8 h 的VAS 低于C 组(P<0.05)；D2、D3组在术后各个时间点的VAS 均低于C、D1组(均P<0.05)；D3组在术后1、2、4、8 h 的VAS 低于D2组(P<0.05)，见表2。

2.3 术后各时间点Ramsay 评分比较 D1、D2组在术后1、2 h 的Ramsay 评分高于C 组(P<0.05)；D3组在术后1、2、4、8 h 的Ramsay 评分高于C 组(P<0.05)；D2组在术后1 h 的Ramsay 评分高于D1组(P<0.05)；D3组在术后各个时间点的Ramsay 评分均高于D1、D2组(均P<0.05)，见表2。

表2 各组患者术后VAS、Ramsay 评分情况(,分)

表2 各组患者术后VAS、Ramsay 评分情况(,分)

注：与C 组比较，*P<0.05；与D1 组比较，#P<0.05；与D2 组比较，△P<0.05。

2.4 术后不良反应及使用镇痛药的比较 各组发生恶心呕吐：C 组无，D1组2 例，D2组2 例，D3组5例，D3组术后恶心呕吐发生率高于C 组(P<0.05)；所有患者均未发生头晕、出汗等不良反应。C 组术后使用镇痛药13 例，D1组8 例，D2组2 例，D3组无，D2、D3组术后使用镇痛药率均低于C、D1组(均P<0.05)。

3 讨 论

ESD 引发的疼痛为内脏痛，不同于躯体，内脏对切割、烧灼等刺激不敏感，但仍需引起重视。相比较内镜黏膜切除术，ESD 肿物较大(≥2 cm)，位置较深(黏膜下)，故手术创伤/创面较大，疼痛的发生率较高、程度较严重。D.H.JUNG 等[9]发现，ESD 患者术后有44.9%～62.8%的中重度疼痛的发生，一部分甚至演变成为长时间的神经病理性疼痛。超前应用阿片类药物，可通过阻止中枢神经冲动诱发的有害刺激，或在感受伤害前先制止中枢神经兴奋性，可降低或消除组织损伤后导致的中枢神经敏感化，达到良好的镇痛效果[10]。

地佐辛是一种新型的阿片受体激动-拮抗药，既往研究[11]认为其通过“部分”激动κ 受体，以及抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺的再摄取等发挥镇痛效应，同时“静态”拮抗μ 受体，减少阿片类药物的不良反应，但最新的研究[12-13]表明，地佐辛主要激动μ 受体(部分)，且同时激动κ 受体(部分)。本研究发现，0.15、0.25 mg/kg 两个剂量组在术后各个时间点的VAS 评分均低于对照组、0.05 mg/kg 剂量组术后使用镇痛药的发生率低，提示0.05 mg/kg 用于超前镇痛的剂量偏低，且对照组、0.05 mg/kg 剂量组虽术后使用镇痛药/曲马多，但术后各个时间点的镇痛效果仍不理想/VAS 评分较高，可能是因为中枢已经敏感化、感觉视野扩大、疼痛过敏、且持续时间延长，故再使用镇痛药效果欠佳。

本研究中，麻醉诱导、维持所用的丙泊酚、瑞芬太尼等药物，药物消除半衰期短，代谢快，对患者的术后苏醒基本无影响。L.ZHOU 等[6]发现，腹腔镜下胆囊切除术前，静注地佐辛可致患者术后在麻醉后恢复室苏醒延迟。本研究发现随着地佐辛剂量的增加，苏醒时间存在一定的延长，以0.25 mg/kg 剂量组尤为明显，其术后1、2、4、8 h 的Ramsay 评分均高于其他3 组、拔管时间均长于其他3 组，苏醒明显延迟，对患者不利。0.15 mg/kg 剂量组虽然在术后1、2 h的Ramsay 评分高于对照组，在术后1 h 的Ramsay评分高于0.05 mg/kg 剂量组，且术后拔管时间长于对照组、0.05 mg/kg 剂量组，但并未导致苏醒延迟。

X.C.BIAN 等[14]发现，阿片类药物可致大鼠胃肠平滑肌功能紊乱，且在大剂量时尤为明显，而地佐辛不同于吗啡、舒芬太尼，随着剂量的增大，胃肠平滑肌的收缩张力改变不明显。本研究发现，随着地佐辛剂量的增加，患者术后发生恶心呕吐的概率增大，尤以0.25 mg/kg 剂量组显著，与上述研究的结果不一致。这可能与其实验对象为大鼠，且在体外(in vitro)进行等有关，关于地佐辛致患者恶心呕吐，以及其剂量与恶心呕吐等药物不良反应的相关性，仍需进一步的研究。

综上所述，超前静脉注射地佐辛0.15 mg/kg，能有效减轻ESD 术后疼痛，且不增加不良反应、苏醒延迟，值得临床推广应用。