安罗替尼对放化疗后进展小细胞肺癌的疗效及安全性分析

韩锁利，王婷，崔萌*

（1.山东省淄博市淄川区淄矿集团中心医院肿瘤科，山东 淄博 255120；2.西安市第四医院呼吸与危重症科，陕西 西安 710004）

目前，在癌症相关死亡原因中，肺癌居第1位。2018年全球癌症数据显示，肺癌在全世界范围内导致的死亡人数为1 761 000。在超过1 800万的新发癌症病例中，肺癌占11.6%，而在约960万癌症致死病例中，肺癌占18.4%，均为第1位。无论在发达国家还是在发展中国家，无论在男性还是在女性中，肺癌均为严重威胁生命的疾病[1]。按照病理类型，肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），前者又进一步分为3个病理学亚型：腺癌、鳞状细胞癌、大细胞肺癌[2]。肺癌的高死亡率主要是因其早期无特异症状和体征，早期诊断率较低，同时，针对中晚期肺癌临床采用的传统放化疗手段疗效有限。对不同的病理类型，NSCLC进展稍缓、针对其治疗手段较多，近年来尤其针对腺癌的EGFR突变、ALK基因重排的靶向治疗大大改善该病理亚型的预后[3-4]。而SCLC具有侵袭性强、易早期血行和淋巴转移、病死率高等特点，对化疗、放疗敏感，但易出现耐药和复发，疗效极差。SCLC发病的分子机制尚未明确，目前已使用多种靶向药物进行SCLC治疗的临床试验，多为阴性结果。在过去的几十年中，由于无更有效的治疗手段，SCLC患者的生存率未得到明显改善[5-6]。

安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。一项关于安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌三线及三线以上治疗的研究中显示，与安慰剂比较，安罗替尼可明显延长患者无进展生存期和总生存期，常见的不良反应为高血压、手足综合征、甲状腺功能异常[7]。基于此，本研究旨在分析安罗替尼这一抗多靶点的药物对SCLC的疗效及安全性，以期为SCLC的治疗提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取本院2018年6—12月于本院接受放化疗等多线治疗后病情进展的小细胞肺癌患者26例。纳入标准：经本院2名年资高的病理学医师诊断为肺小细胞癌；经放疗及多线化疗后评估为病情进展；因年龄较高、体力不支等不适合静脉给药及口服化疗药；安罗替尼治疗前肝肾功能检查提示基本正常。排除标准：活动性出血；穿孔或梗阻；血栓栓塞；不可控制的高血压等情况；ECOG体力状况评分0～2分。

1.2 方法 所有患者给予口服安罗替尼12 mg，每天1次，连续口服14 d，每3周为1个周期，餐后0.5 h温水送服，若耐受不佳，则减量至每天10 mg，仍无法耐受则减量至每天8 mg，直至病情进展或出现不能耐受的不良反应，每2周期评价疗效。

1.3 观察指标及疗效判定 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）将疗效分为4个等级，分别为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总疗效统计则采用客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）4个指标。将治疗方案进一步分组为安罗替尼作为三线治疗组和安罗替尼作为多线治疗组，进一步分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），评估安罗替尼的疗效。按照研究对象一般临床特征，包括性别、年龄、吸烟状态、PS评分等分组后，分析不同组患者PFS及OS，评估与安罗替尼疗效相关的因素。不良反应评估根据美国卫生及公共服务部国立卫生研究院与国家癌症研究所公布的常见不良反应事件评价标准（NCI CTCAE 4.0版）判定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，使用独立样本t检验分析符合正态分布两组患者PFS及OS，使用秩和检验分析不符合正态分布组患者PFS及OS，以P＜0.05为差异有统计学意义。使用生存函数：Kaplan–Meier方法绘制OS及PFS曲线图。

2 结果

2.1 临床特征 本研究包含26例病理确诊SCLC患者，男16例，占61.54%，女10例，占38.46%；年龄56～75岁，平均年龄（65±1.28）岁；有吸烟史7例，平均吸烟量（21.62±6.03）支；PS评分为0～1分13例，PS评分为2分13例；广泛期26例；按照治疗方案分组，安罗替尼为三线治疗15例，多线治疗11例；接收过放射治疗26例，见表1。

表1 26例小细胞肺癌患者临床特征Table 1 Clinical features of 26 patients with small cell lung cancer

2.2 治疗效果评价 1例治疗初期因大出血死亡，未纳入统计。其他25例患者中，部分缓解6例，疾病稳定8例，客观有效率为24%，疾病控制率为56%。中位无进展生存期（4.2±0.11）个月（95%CI3.793～5.935），中位总生存期（8.4±0.95）个月（95%CI6.480～10.232），见图1。安罗替尼作为多线治疗组中位无进展生存期（5.6±0.30）个月（95%CI4.089～7.031），中位总生存期（9.6±1.02）个月（95%CI7.092～12.161）；安罗替尼作为三线治疗组中位无进展生存期（3.8±0.12）个月（95%CI2.470～5.170），中位总生存期（6.5±0.66）个月（95%CI4.022～8.878），安罗替尼作为多线治疗组生存期明显高于安罗替尼作为三线治疗组，见图2～3。

图1 25例安罗替尼治疗小细胞肺癌患者中位无进展生存期和中位总生存期Figure 1 Median PFS and median OS in 25 patients with small cell lung cancer treated with Anlotini

图2 安罗替尼作为三线治疗及多线治疗中位无进展生存期Figure 2 Median PFS of three line and multi-line treatment with anlotinib

按照性别、年龄、吸烟状态、PS评分等因素分组后，数据分析显示以上因素与安罗替尼治疗效果（PFS及OS）无明显相关性，见表2～3。

表2 患者中位无进展生存期与临床特征的关系Table 2 Relationship between median PFS and clinical features

2.3 不良反应评价 口服安罗替尼常见的不良反应包括高血压（65.38%）、手足综合征（42.31%）、腹泻（30.77%）。≥3级不良反应发生2例（7.69%），其中致死性大咯血1例，见表4。

表4 口服安罗替尼不良反应[n（%）]Table 4 Adverse reactions of oral Anlotinib[n(%)]

图3 安罗替尼作为三线治疗及多线治疗中位总生存期Figure 3 Median OS of three line and multi-line treatment with anlotinib

表3 患者中位总生存期与临床特征的关系（±s，月）Table 3 Relationship between median OS and clinical features(±s,month)

表3 患者中位总生存期与临床特征的关系（±s，月）Table 3 Relationship between median OS and clinical features(±s,month)

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3 讨论

小细胞肺癌在肺癌中约占15%，与非小细胞肺癌比较，其侵袭力强、治疗效果差，若不接受有效治疗，5年生存率＜5%，中位总生存期仅为2～4个月。小细胞肺癌临床分期为局限期和广泛期，因早期缺乏特异性症状和体征，大多数患者就诊时已处于广泛期，失去手术机会。对处于广泛期的患者，一线标准治疗为依托泊苷或伊立替康联合铂类化疗，但即使接受标准一线化疗，此类患者的中位总生存期也仅有约10个月。小细胞肺癌通常最初显示对化疗敏感，但很快会出现耐药及复发，且通常伴随新的转移病灶。目前，作为有效治疗小细胞肺癌的二线药物有限。以拓扑替康为例，虽已被作为二线方案运用于临床，但研究显示，相对于拥有良好护理的小细胞肺癌患者组的14周中位总生存期，拓扑替康治疗组患者生存获益并不明显，中位总生存期仅为26周，且血液毒性大[8]。而标准细胞毒性药物的单药方案，包括紫杉醇、吉西他滨及长春瑞滨，作为二线方案治疗小细胞肺癌效果均不理想[9]。近年来，靶向治疗和免疫治疗在肺癌治疗中已经成为研究热点，腺癌亚型因靶向治疗的广泛运用明显改善预后。在小细胞肺癌的治疗中，靶向治疗和免疫治疗也有相关研究。如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂-维利帕尼（veliparib）联合口服烷基化剂替莫唑胺（TMZ）用于治疗复发小细胞肺癌患者，与替莫唑胺（TMZ）+安慰剂组比较，ORR明显升高，为39%vs.14%，而中位PFS（3.8个月vs.2.0个月）和中位OS（8.2个月vs.7.0个月）无明显改善。≥3级不良反应为血小板减少和中性粒细胞减少，在研究组中发生率分别为50%和31%，而在对照组分别为9%和7%[10-11]。

安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸酶抑制剂，在安罗替尼治疗非小细胞肺癌的3期实验中，与安慰剂比较，结果显示，安罗替尼改善患者中位PFS（4.8个月vs.1.2个月）和中位OS（9.6个月vs.6.3个月），主要不良反应为手足综合征（25.9%）、高血压（15.5%）和乏力（12.1%），3级以上不良反应发生率为3.4%[11]。在随机双盲的ALTER1202研究中，与对照组比较，安罗替尼可延长复发小细胞肺癌患者中位PFS（3.8个月vs.0.8个月）[12-13]。本研究中，纳入的患者PS评分高的比例明显高于前两项研究，但中位PFS和中位OS获益更明显，分别为4.2个月和8.4个月，不良反应同样为高血压、手足综合征，但发生率相对较高，即高血压（65.38%）、手足综合征（42.31%）、腹泻（30.77%）。≥3级不良反应发生2例（7.69%），其中致死性大咯血1例。

本研究结果显示，安罗替尼可使放化疗后进展的小细胞肺癌患者生存获益，无进展生存期（4.2±0.11）个月（95%CI3.793～5.935），中位总生存期（8.4±0.95）个月（95%CI6.480～10.232），且在安罗替尼作为多线治疗的研究组中，获益更明显，不可耐受的不良反应发生率较低，按照不同临床特征分组后显示年龄、性别、吸烟状态、PS评分等因素与预后无明显相关性。

综上所述，安罗替尼作为三线治疗方案或多线治疗方案治疗接受放化疗后病情进展的小细胞肺癌患者有一定疗效，中位PFS和中位OS均有明显延长，不良反应可耐受，未来有望经更全面研究证实后广泛运用于临床。