糖原蛋白125联合脑源性神经营养因子对老年急性心肌梗死患者急性心力衰竭的预测价值

汪雅婷，姚杰，管世鹤*，程诚

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是临床上一类常见的心血管急危重症，随着PCI和溶栓技术的不断发展，AMI患者住院病死率逐渐降低，但是AMI后发生急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）仍然是临床医生面临的挑战之一。调查显示，AMI后发生AHF的比例超过30%，AHF是冠状动脉再灌注治疗后面临的主要问题之一［1］。及时识别AMI患者发生AHF的风险对于早期干预和改善预后具有积极意义。糖原蛋白125（CA-125）作为一种高度糖基化的黏蛋白，其在多种癌症患者血清中呈现高表达状态，近年来研究表明，CA-125水平与心力衰竭的严重程度、血流动力学障碍程度相关，已经成为诊断AHF的新型生物标志物［2］。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作为神经营养因子家族成员之一，广泛存在于动物中枢和周围神经系统，对于神经元的生长、分化、突触重塑具有重要作用。近年来BDNF的心血管效应引起了业内的广泛关注，研究表明，BDNF可通过与特异性的受体相结合，激活下游信号通路，发挥心血管保护作用［3］；BDNF在动脉粥样硬化血管内皮细胞中高表达，参与了AMI的血管重构、炎性反应和心肌重塑后的细胞凋亡［4］。目前国内外关于CA-125联合BDNF对AMI后发生AHF的预测研究较少，其临床意义尚需要更多研究予以证实［5］。为此笔者团队进行了此项随访研究，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年3月—2020年3月安徽医科大学第二附属医院心内科收治的AMI患者144例为研究对象。纳入标准：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［6］中关于ST段抬高型心肌梗死的诊断标准；（2）接受静脉溶栓或者急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术；（3）临床资料完整；（4）能够坚持随访。排除标准：（1）合并严重的肝、肾、肺功能障碍者；（2）合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病者；（3）既往存在心力衰竭者；（4）合并其他器质性心脏病者；（5）既往存在心肌梗死病史者。患者及家属签署知情同意书，安徽医科大学第二附属医院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方式 患者均于入院后给予抗凝、稳定血压等基础治疗，给予吸氧、心电监护、血氧饱和度监测，予阿司匹林肠溶片（德国拜耳公司）负荷量300 mg，氯吡格雷（商品名：波立维，厂家：赛诺菲杭州有限公司，国药准字：J20130083）300 mg；严格按照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［6］中的指征选取静脉溶栓或者急诊经皮冠状动脉治疗（PCI），静脉溶栓成功后24 h内给予冠状动脉造影确定血管再通情况；PCI或溶栓成功后给予阿司匹林肠溶片100 mg/次、1次/d（终身维持）+替格瑞洛（商品名：倍林达，厂家：阿斯利康制药公司，国药准字：J20130020）90 mg/次、2次/d维持（维持时间视患者情况而定，一般不超过12个月，必要时可适当延长使用时间）。

1.3 临床资料收集 收集所有患者性别、年龄、吸烟史（每日平均吸烟量超过3支，连续5年及以上）、饮酒史（平均每日摄入酒精含量超过10 g，连续6个月及以上）、入院时血压（收缩压、舒张压）、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症、肾功能不全）、左心室射血分数（LVEF）、发病至入院时间、病变支数（单支/多支）、梗死区域（前壁、下壁、前间壁）、冠状动脉再通方式及服用药物情况等临床资料。

1.4 实验室检查 于PCI或静脉溶栓成功后次日清晨空腹采集患者静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，取上层血清，采用贝克曼Access2测定肌钙蛋白I（cTnI）和脑钠肽前体（BNP）水平，采用罗氏cobas e601全自动发光免疫分析仪测定血清CA-125和BDNF水平。

1.5 AHF诊断及分组 所有患者于静脉溶栓或者急诊PCI治疗成功后1周采用Killip 分级法评估心功能，Ⅰ级为无AHF，Ⅱ级为轻中度AHF，Ⅲ级为重度AHF，Ⅳ级为心源性休克［7］。其中评估为Ⅰ级纳入对照组（102例），Ⅱ～Ⅳ级纳入心力衰竭组（42例）。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；AMI患者发生AHF的影响因素采用多因素Logistic回归分析；绘制CA-125、BDNF及二者联合预测AMI患者发生AHF的受试者工作特征（ROC）曲线，确定最佳截断值并计算ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 两组性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并症、发病至入院时间、入院时收缩压、舒张压、LVEF、病变支数、梗死区域、冠状动脉再通方式、服用药物情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）；心力衰竭组cTnI、BNP、CA-125、BDNF高于对照组，病变支数多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.2 影响老年AMI患者发生AHF的多因素Logistic分析 以是否发生心力衰竭（赋值：1=是，0=否）为因变量，以单因素分析P<0.05的指标，病变支数（赋值：1=多支，0=单支）、cTnI（赋值：实测值）、BNP（赋值：实测值）、CA-125（赋值：实测值）、BDNF（赋值：实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，BNP、CA-125、BDNF水平升高是AMI患者发生AHF的独立危险因素（P<0.05），见表2。

表2 影响老年AMI患者发生AHF的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis affecting the occurrence of AHF in elderly patients with AMI

2.3 CA-125、BDNF及二者联合对AMI患者发生AHF的预测价值 CA-125（AUC=0.727）、BDNF（AUC=0.701）及联合预测（AUC=0.902）对预测AMI患者发生AHF的AUC比较，差异有统计学意义（Z=3.987，P<0.05），见图1。其中联合预测AUC高于CA-125和BDNF单独预测，差异有统计学意义（Z=-3.987，4.312；P<0.05），CA-125、BDNF联合预测AMI患者发生AHF的最佳截断值为0.163，灵敏度为78.57%，特异度为89.22%（表3）。

表3 CA-125、BDNF及二者联合预测老年AMI患者发生AHF的诊断效能Table 3 The diagnostic efficacy of CA-125，BDNF and their combination in predicting the occurrence of AHF in elderly patients with AMI

图1 CA-125、BDNF及二者联合预测老年AMI患者发生AHF的ROC曲线Figure 1 The ROC curve of CA-125，BDNF and their combination in predicting the occurrence of AHF in elderly patients with AMI

3 讨论

AMI是心血管疾病中的一类急危重症，已经成为影响人类健康和生命安全的公共卫生事件，AMI能够诱导细胞外基质和心肌细胞凋亡，引起心肌损伤和心室重构，导致心力衰竭。AMI并发AHF后1年内再入院率为12%，对于心力衰竭Ⅳ级的患者1年死亡率可达60%［8］。AMI后发生AHF早期缺乏特异性的临床表现，使得临床治疗上更偏重于开通梗死灶血管，恢复缺血区的灌注，对于预防和纠治心力衰竭重视度不够。目前寻找AMI后发生AHF先兆性指标受到业内越来越广泛的关注。

CA-125水平被广泛用于卵巢癌的临床筛查、诊断、疾病评估和治疗预后，20世纪90年代人们开始发现CA-125在心血管疾病中的变化，指出CA-125可作为检测心功能不全和心脏移植患者血流动力学和心功能改变的指标之一［9］。目前关于CA-125与心血管疾病的研究主要集中在慢性心力衰竭和心脏外科手术方面，对于AMI后并发心力衰竭过程中其水平变化的研究较少［10］。近年来，已报道BDNF在血管平滑肌细胞、内皮细胞和动脉粥样硬化血管中表达，其是调节血管发育的关键细胞因子［11］。

BNP是脑钠肽家族成员，主要由心肌细胞活动时持续分泌，在临床工作中其对于心力衰竭的诊断具有较高的价值，但由于其影响因素较多，且此类患者一般情况较差，伴有基础疾病较多，对于AHF发生的预测意义有限；本研究重点分析CA-125和BDNF与AMI后发生AHF的关系。ROC曲线分析结果显示，CA-125联合BDNF预测AMI患者发生AHF的AUC高于CA-125和BDNF单独预测，其诊断灵敏度为78.57%，特异度为89.22%，这一结果对于指导临床实践是一个比较有科学意义的参考。有研究指出，在慢性心力衰竭患者中，由于机体炎性因子大量释放和体液潴留引起的机械应力作用可促进间皮细胞分泌CA-125［12］。近年来有关研究指出，心力衰竭患者早期CA-125水平升高可能有以下几个原因：（1）AMI后间皮细胞受到刺激导致了CA-125的升高；（2）心肌的缺血、缺氧及坏死状态可能对CA-125水平升高产生一定影响［13-14］。国外一项研究指出，AMI的患者梗死灶面积的大小可能会通过影响心肌收缩力，从而促进细胞因子的表达，刺激间皮细胞分泌CA-125［15］。另外还有研究证实，对于射血分数保留的AHF患者，CA-125水平与心力衰竭严重程度呈正相关［16］。

对于BDNF与AMI发生AHF的关系分析认为：BDNF在AMI的梗死区域和非梗死区域均有表达，但在梗死边界区域的心肌细胞中高表达，这就说明对于缺血程度不严重的区域，早期识别并给予充分的灌注后能够恢复这部分的心肌细胞功能，降低心力衰竭的风险。一项BDNF与冠心病关系的研究指出，血浆BDNF水平可作为预测冠心病患者3年内全因死亡的独立相关因子，表明高血浆BDNF水平可能与未来的主要不良心血管事件和全因死亡有关［17］。另一项关于有氧运动的促血管生成机制与外周循环中的BDNF水平的研究指出，体内高BDNF水平与心肌新生血管生成有关，能够明显促进心肌重构［18］。因此笔者团队分析AMI早期血清BDNF水平越高，对于新生血管生成的促进作用越大，心肌重构的正向促进力越大，而心肌重构对于心力衰竭是一项危险因素。另外，一项BDNF在减轻大鼠心肌再灌注损伤的研究中指出，BDNF能够导致心血管功能障碍，BDNF在巨噬细胞及动脉粥样硬化冠状动脉的平滑肌细胞中表达增强，且能够增强NAD（P）H氧化酶的活力、促进过氧化物酶在体外培养的平滑肌的再生，其氧化应激作用能够引起动脉粥样斑块的不稳定［19］。通过对CA-125及BDNF对AMI患者AHF发生的预测分析结果显示，二者单项预测此类疾病发生均具有一定效能，但预测价值有限，通过联合预测能有效提升预测的特异度，从而降低假阳性可能，这充分说明了CA-125联合BDNF对AMI患者早期发生AHF具有较好的预测价值，对早期指导治疗具有显著的临床意义。

本研究着重分析了CA-125联合BDNF在早期预测老年AMI患者发生AHF的预测价值，但限于本研究样本量较小，后期仍需要增大样本量进行研究；另外，关于BDNF的机制研究尚不明确，后期笔者团队还需在动物实验中深入研究BDNF影响心功能的生物学机制。

综上所述，血清CA-125和BDNF能够作为早期预测老年AMI患者发生AHF风险的新型生物学标志物，并且其水平高低与临床心功能受损严重程度相关。

作者贡献：汪雅婷进行文章的构思与设计，数据收集、整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；姚杰进行研究的实施与可行性分析；程诚进行论文的修订；管世鹤负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。