伴器官损害或威胁生命的ANCA相关性血管炎的治疗进展及挑战

何旭，夏正坤

ANCA相 关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）包括肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis，EGPA）。近20年来，AAV的治疗获得重要进展，从致死性疾病转变为一类慢性疾病。利妥昔单抗（Rituximab，RTX）在诱导和维持治疗中的作用获得了有力的循证医学支持，并最终纳入现行指南。随着对AAV发病机制的深入认识，阿巴西普、补体C5a受体抑制剂等新型生物制剂不断涌现，陆续进入临床验证。基于CYCLOPS研究［1］、RAVE研究［2］、RITUXVAS研究［3］等一系列里程碑式随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）所积累的循证医学证据，英国风湿病学会（British Society for Rheumatology，BSR）、加拿大血管炎研究网络（Canadian Vasculitis Research Network，CanVasc）、巴西风湿病学会（Brazilian Society of Rheumatology，SBR）、欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会（European League Against Rheumatism/European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA）相继更新或推出了AAV的管理推荐和指南［4-7］。2018年儿童血管炎欧洲共识［8］更是为儿童的AAV治疗提供临床依据。虽然治疗已经获得重大进展，但伴有器官损害的AAV的治疗策略、生存质量和长期预后仍然是临床工作的焦点问题。本文仅就伴有器官损害或威胁生命的AAV的临床治疗进展做一综述。

伴有器官损害或威胁生命的AAV的临床治疗包括两个部分：初始免疫抑制治疗（诱导治疗）以诱导疾病缓解，维持免疫抑制治疗（维持治疗）以预防疾病复发。

1 诱导期治疗

BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］和 EULAR/ERAEDTA［7］指南均推荐糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）联合环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）或RTX为GPA/MPA诱导治疗的一线方案，诱导治疗时间为3～6个月（表1）。2018年儿童血管炎欧洲共识推荐大剂量GC联合CYC为儿童AAV一线诱导治疗方案，对于新月体肾炎推荐GC+CYC或RTX+血浆置换（plasma exchange，PE）［8］。RTX诱导治疗方案尚未达成共识，也是目前临床研究亟待解决的热点问题。

表1 BSR、CanVasc、SBR和EULAR/ERA-EDTA四大指南对于伴有器官损害或威胁生命的AAV诱导期治疗方案比较Table 1 Comparison of four guidelines treatment options of AAV with organ damage or life-threatening ANCA associated vasculitis during the induction period including BSR/BHPR，CanVasc，SBR and EULAR/ERA-EDTA

1.1 RTX 鉴于CYC日渐显示出的毒副作用，且不能有效控制部分难治性血管炎的疾病活动及复发，越来越多的研究致力于寻找疗效更好、毒性更小和安全性更高的替代药物。RAVE研究［2］和RITUXVAS研究［3］证实，对于新近诊断或复发性AAV患者的诱导治疗，RTX与传统CYC疗效相当。在肾功能明显受累人群〔血肌酐<4 mg/dl（354 μmol/l）〕中，RTX不劣于CYC诱导+硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）维持方案［9］。对RAVE研究［2］的事后分析提示对于PR3-ANCA阳性患者，RTX诱导治疗缓解率优于CYC［10］。因此，BSR［4］、CanVasc［5］和 EULAR/ERA-EDTA［7］指南推荐：对于存在CYC禁忌证，或者不能承受性腺损害、脱发等风险的患者，RTX为诱导期治疗首选药物。

RAVE 研究［2］和 RITUXVAS 研究［3］证实了 RTX诱导治疗AAV的有效性和安全性。RAVE研究［2］是美国国立卫生研究院（NIH）资助的一项多中心非劣效性试验，比较RTX与传统CYC方案的短期缓解率、长期缓解率和复发患者再次诱导的应答率。研究中肾脏受累患者占52%，随访6个月时RTX组的诱导缓解率并不劣于CYC组（64% vs 53%，P<0.001），两组间的不良事件发生率无统计学差异；亚组分析显示，在复发患者中RTX诱导缓解的效果优于CYC；对于以肾脏受累为主的患者，RTX与CYC疗效相当。RITUXVAS研究［3］是RAVE研究［2］的补充，进一步证实RTX对于严重器官受累（严重肾脏受累和弥漫性肺泡出血）患者与CYC传统治疗方案疗效相当，随访12个月两组持续缓解率（76% vs 82%，P=0.68）、不良事件发生率（42% vs 36%，P=0.77）无统计学差异；随访24个月，两组复合终点事件〔复发、进展至终末期肾脏病（ESRD）和死亡〕发生率之间无统计学差异（42% vs 36%，P=1.00），复发率相当（21% vs 18%，P=1.00）［11］。

RTX的最佳给药方案还在临床探索中（表2），BSR［4］和 CanVasc［5］指南推荐给药方案为每次 375 mg/m2，每周1次，连续4周。由于现有儿童用药证据不足，2018年儿童血管炎欧洲共识仅推荐RTX用于儿童难治性或复发AAV［8］。

表2 利妥昔单抗诱导和维持治疗方案Table 2 Rituximab induction and maintenance treatment plan

1.2 CYC CYC是GPA/MPA诱导治疗的经典药物。成人：口服剂量2 mg·kg-1·d-1（最大剂量200 mg/d）（SBR指南［6］）。静脉给药15 mg/kg（最大剂量1.2 g/次），2周1次，共3次，随后每3周1次，总诱导疗程通常为3～6个月（SBR指南［6］）。儿童：500～1 000 mg/m2（最大剂量1.2 g/次），每3～4周给药1次，治疗时间为3～6个月（2018年儿童血管炎欧洲共识［8］）。

CYC静脉给药方案是目前主流给药方案。CYCLOPS研究［1］证实静脉与口服两种CYC给药方案的疾病缓解率相似，但静脉CYC患者药物累积剂量较低，且其不良反应如感染和白细胞减少相对较少；随后长达平均4.3年的随访发现，口服给药复发风险略低于静脉给药方案，然而两组最终的生存率和不良事件无统计学差异。鉴于上述研究，静脉给药方案已经成为目前的主流方案。BSR［4］和EULAR/ERA-EDTA［7］指南更倾向于静脉给药。近期 的 WEGENT研 究［21］、MAINRITSAN 研 究［22］、MAINRITSAN2研究［23］等大型RCT研究设计均采用了静脉给药方案，这一方案也被国内大多数临床中心采纳。

1.3 GC BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］和 EULAR/ERA-EDTA［7］指南明确推荐了GC的初始治疗方案和减量方案，对于维持治疗时间需根据病情调整。成人：起始剂量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1（最大剂量60～80 mg/d），12周左右减至10～15 mg/d，根据病情决定是否行甲强龙冲击治疗［3-6］。儿童：根据病情决定是否行甲泼尼龙静脉冲击治疗（10～30 mg·kg-1·d-1，最大剂量1 g/d，持续3 d），随后序贯口服泼尼松 1～2 mg·kg-1·d-1（最大剂量 60 mg），1个月后减量至0.8 mg·kg-1·d-1，随后每月减量0.1～0.2 mg·kg-1·d-1，至第 6个月减量至0.2 mg·kg-1·d-1（或10 mg/d）维持［8］。

GC在AAV治疗中具有广泛的抗炎作用，当与细胞毒性药物同时使用时会明显增加不良反应［3］。多项尚未完成的RCT研究旨在证实低剂量的GC在减少不良事件的同时与高剂量方案疗效相当［24-25］。进行中的LoVAS研究［25］评估RTX联合低剂量（0.5 mg·kg-1·d-1）或高剂量 GC（1 mg·kg-1·d-1）两种诱导治疗方案的治疗缓解率、缓解时间、复发率和不良事件等临床预后。PEXIVAS研究［24］是一项针对严重AAV〔估算肾小球滤过率（eGFR）<50 ml·min-1·（1.73m2）-1或肺出血〕的大型多中心RCT研究，其中一项重要研究目的即评估诱导治疗期标准治疗剂量和低剂量GC对于临床预后的影响。上述研究结果可能推动“减激素治疗”，即减少诱导期GC治疗剂量和维持期GC治疗时长，从而减少GC的累积剂量。

1.4 PE PE能快速清除血液循环中已经产生的抗体，从原理来看能与免疫抑制剂发挥诱导缓解的协同作用，是一种有前景的辅助治疗手段。BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］、EULAR/ERA-EDTA［7］指南均推荐PE用于弥漫性肺泡出血和血肌酐≥500 μmol/L的急进型肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）治疗。MEPEX 研究［26-27］是上述指南推荐的证据来源，该研究证实PE能帮助更多患者在3个月时摆脱透析，并且降低1年后进展至ESRD的风险，但长期随访（平均3.95年）提示PE治疗并不能降低死亡和进展至ESRD的风险。正在进行中的PEXIVAS研究［24］纳入严重肾脏受累〔eGFR<50 ml·min-1·（1.73m2）-1〕或肺泡出血患者，有望对PE治疗AAV提供进一步的证据支持。

GC联合CYC或RTX可使大多数伴有器官损害或威胁生命的AAV患者病情获得缓解，通常在治疗开始后3～6个月内出现缓解。

2 维持治疗

一旦CYC或RTX诱导缓解，即可切换为毒性较弱的其他免疫抑制药物行维持治疗，目标是预防复发。诱导缓解后复发仍是影响患者长期预后的难题。BSR［4］、CanVasc［5］、SBR［6］、EULAR/ERAEDTA［7］指南推荐AZA、RTX、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）作为维持期备选免疫抑制剂（表3），并推荐MPO-ANCA阳性维持治疗时间为18～24个月，PR3-ANCA阳性维持治疗时间3～5年。临床工作中还需根据ANCA血清型、缓解期ANCA状态、器官受累、肾功能和诱导治疗强度、个体化决定维持治疗时间。已知CYC导致的性腺损害和骨髓抑制与CYC的累积剂量有关，维持期换用毒性较低的免疫抑制剂减少了CYC暴露剂量、药物不良反应情况，也为复发后再次CYC诱导赢得空间［1］。

表3 BSR、CanVasc、EULAR/ERA-EDTA和SBR四大指南维持期治疗方案比较Table 3 Comparison of treatment options for maintenance phase in the four major guidelines including BSR，CanVasc，EULAR/ERA-EDTA and SBR

RTX在维持治疗中的应用前景已被大量循证医学结果所证实并纳入 CanVasc［5］、EULAR/ERAEDTA［6］指南中。MAINRITSAN 研究［22］证实与 AZA相比，RTX在28个月时复发率显著降低。RTX的给药间隔是近年来的热点问题，目前RTX维持期给药方案有2种：固定给药间隔［19，22，28］和个体化的给药间隔［13］。后者根据B淋巴细胞计数和ANCA滴度调整给药间隔。MAINRITSAN2［23］研究比较了上述两种给药方案的复发率，随访28个月两组复发率无统计学差异（9.9% vs 17.3%，P=0.22），个体化给药间隔方案明显降低了给药次数，减少了RTX累积剂量。正在进行患者招募的MAINTANCAVAS研究［6］旨在验证依据B淋巴细胞和ANCA滴度水平两种个体化给药方案的临床疗效。此外，还有研究旨在探讨AAV复发患者再次RTX诱导缓解后的最佳维持治疗方案。进行中的RITAZAREM研究［29］拟招募经RTX诱导缓解后复发的AAV患者，再次给予RTX+GC诱导缓解后，比较RTX与传统AZA两种维持治疗方案的36个月复发率。

优化维持治疗的最佳时间，降低复发率的同时减少药物不良反应，最终改善生存率是目前众多RCT研究力图解决的问题。既往研究发现，延长维持治疗时间能显著降低复发率［30］。REMAIN研究［30］旨在探索传统治疗方案（CYC诱导+AZA维持）的最佳维持治疗时间，研究发现维持48个月较24个月，复发率明显降低（22% vs 63%，P<0.000 1），且肾脏预后改善明显，但是两组长期生存率没有统计学差异。上述研究可能为维持治疗的疗程提供更多的临床证据。此外，不同维持期药物的最佳维持治疗时间还有待进一步证实。

AAV患者的长期预后不仅取决于血管炎疾病本身，还取决于长期用药带来的不良反应。因此，优化更合适的缓解期药物、更合适的治疗剂量和治疗周期、避免药物的不良反应是迫在眉睫的问题。

3 挑战和展望

尽管伴有器官损害或威胁生命的AAV的治疗已经获得了里程碑式的突破，未来的临床研究仍然需要进一步解决以下问题：（1）优化GC方案，减少诱导治疗和维持治疗中GC的累积剂量；（2）优化免疫抑制剂的最佳疗程和给药方案，减少药物的不良反应；（3）寻找能够指导个体化治疗的生物标志物；（4）积累新型药物（特别是新型生物制剂）的循证医学证据。

随着临床研究成果的积累，AAV的治疗药物和治疗方案不断优化，使得伴有器官损害或威胁生命的AAV从致死性疾病转变为一种慢性疾病。更多学者着眼于AAV患者的长期生存率，认识到免疫抑制剂产生的不良反应（药物的安全性）已经成为影响AAV长期预后的重要因素。经典CYC方案可能逐渐被相对安全的免疫抑制剂取代。RTX成为目前最有前景的诱导和维持治疗药物，多项大型临床研究围绕RTX的给药方案展开。新型生物制剂补体5a受体的抑制剂（CCX168）和依那西普（Abatacept）等已进入了Ⅱ和Ⅲ期临床试验。

作者贡献：何旭进行资料收集、整理，撰写论文并对文章负责；夏正坤进行文章审校、质量控制，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“ANCA-associated vasculitis”“Ritux imab”“treatment”“organ damage”“renal impairment”“rapidly progressive glomerulonephritis”“glomerulonephritis”“guidelines”“recommend ations”“randomized controlled trial”为英文关键词，检索PubMed数据库。以“ANCA血管炎”“肾损害”“器官损害”“指南”“共识”“随机对照研究”为中文关键词，检索万方数据知识服务平台、中国知网数据库。检索时间为1995—2019年。