肾素活性对原发性高血压患者早期肾功能损伤的影响研究

李瑜，吴婷，赵鑫，李南方*

高血压可导致心、脑、肾、眼底和外周血管等靶器官损害，肾功能损害是高血压严重并发症之一。长期高血压患者血管内压力增高，致使蛋白从血管漏出到尿液中，蛋白一旦漏出将会逐渐对肾脏的滤过与吸收系统造成破坏，然而一旦检测出现尿蛋白、肾功能异常，病情常已难以逆转，逐渐形成慢性肾功能不全［1-2］。因此，寻求有效预测早期肾损害的指标，并在早期采取措施进行干预，对预防及延缓高血压肾功能损伤意义重大。

肾素是由肾脏入球小动脉的近球细胞合成的一种水解蛋白酶，其贮存并释放入血液中，并直接作用到肝脏分泌的血管紧张素原上，使之变成血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ），在血管紧张素转化酶的催化下AngⅠ转化为AngⅡ，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）级联反应的初始和限速步骤。血浆肾素活性（plame renin activity，PRA）对血压及电解质的稳态具有调节作用［3］。研究表明PRA可以用来反应高血压患者RAAS活化的程度［4］。LARAGH等［5］研究显示，PRA对原发性高血压患者的合理治疗及预后评估有非常重要的指导价值。然而，PRA是否对高血压早期肾功能损伤有预测作用尚不清楚。故本研究通过检测原发性高血压患者PRA及肾功能相关的指标，探索PRA与原发性高血压早期肾功能损伤的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2007年1月—2014年10月在新疆维吾尔自治区人民医院高血压科住院的原发性高血压汉族患者1 614例为研究对象。年龄30～60岁，平均年龄（44.8±7.3）岁；女516例（31.97%），男1 098例（68.03%）。高血压诊断标准依据《中国高血压基层管理指南》（2014年修订版）［6］。依据病史、查体及辅助检查排除继发性高血压、肝功能异常、血肌酐>133 μmol/L、醛固酮/肾素比值（ARR比值）≥20等可疑原发性醛固酮增多症的患者，同时要求患者近4周停用血管紧张素转化酶抑制剂、AngⅡ受体抑制剂，近6周停用利尿剂的降压药物，对于血压难以控制的患者，建议在必要时服用维拉帕米（缓释）和/或多沙唑嗪。本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：20171214-09），同时患者均签署知情同意书。

1.2 分组 根据患者血浆PRA水平按四分位法［7］分为低肾素组（Q1组，PRA<0.44 μg·L-1·h-1）、等肾素1组（Q2组，0.44～1.07 μg·L-1·h-1）、等肾素2组（Q3组，1.08～2.36 μg·L-1·h-1）、高肾素组（Q4组，PRA>2.36 μg·L-1·h-1）。

1.3 方法

1.3.1 PRA和醛固酮（PAC）检测 患者空腹并卧位至少4 h以上清晨9：30后由专业护士抽取2管静脉全血1 ml，由培训有素的实验员进行检验，应用血管紧张素放射免疫分析试剂盒检测PRA水平，125I醛固酮放射免疫试剂盒检测血浆PAC水平。ARR比值即为血浆PAC与PRA比值。

1.3.2 血生化指标测定 留取2 ml全血标本，检测空腹血糖、尿素氮、肌酐、胱抑素C（cystatin C，Cyst C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及三酰甘油（triglyceride，TG）等指标，由新疆医科大学第一附属医院检验科，采用日立7600全自动生化分析仪统一检测。

1.3.3 24 h尿标本留取 常规饮食下，患者8：00排空膀胱，从此时开始计时，把24 h排出的尿液全部贮存，包括第2天8：00排出的尿液。若留尿时间<24 h或患者叙述有尿液丢失或24 h总尿量<500 ml均剔除。于检验科采用日立7600全自动生化分析仪检测24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件包进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用随机区组设计资料的方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，多组间比较采用多样本非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。计量资料组间两两比较时检验水准α=0.05，计数资料α=0.008。采用多因素Logistic回归分析探讨原发性高血压患者肾功能损伤的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组一般资料比较 4组男性占比、年龄、舒张压、病程、PRA、PAC、ARR比值、TC、LDL-C、TG比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；其中，Q1组男性占比、舒张压、PRA、TG小于Q2组、Q3组、Q4组，年龄、ARR比值大于Q2组、Q3组、Q4组，PAC、TC、LDL-C小于Q3组、Q4组，病程大于Q3组、Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Q2组男性占比、舒张压小于Q4组，年龄、病程大于Q3组、Q4组，PRA小于Q3组、Q4组，PAC小于Q4组，ARR比值大于Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Q3组男性占比、舒张压、PRA、PAC小于Q4组，年龄大于Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；4组BMI、收缩压、血糖、HDL-C比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 四组一般资料比较Table 1 Baseline characteristics of PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension

2.2 4组肾脏功能相关指标比较 4组肌酐、Cyst C比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；其中，Q1组肌酐小于Q2组、Q3组、Q4组，Cyst C小于Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Q3组肌酐、Cyst C小于Q4组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Q2组Cyst C小于Q4组，差异有统计学意义（P<0.05）。4组尿素氮、24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 四组肾脏功能相关指标比较Table 2 Renal function indicators in PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension

2.3 原发性高血压患者早期肾功能损伤影响因素的多因素Logistic回归分析 分别以血肌酐、Cyst C为因变量，以性别、年龄、病程、BMI、收缩压、舒张压、PRA、空腹血糖、TG、TC、HLD-C、LDL-C为自变量，赋值情况详见表3，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，性别、病程、BMI、收缩压、舒张压、PRA水平是Cyst C的影响因素（P<0.05），见表4。以血肌酐为因变量时，无自变量进入方程。

表3 变量赋值情况Table 3 Assignme'nt for variables potentially associated with renal function in PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension examined using multivariate Logistic regression

表4 原发性高血压患者早期肾功能损伤影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors potentially associated with early renal damage in PRA quartile groups of Xinjiang Han Chinese people with essential hypertension

3 讨论

我国肾病以慢性肾小球肾炎最为常见，高血压、糖尿病和痛风等继发因素导致的肾功能不全发病率逐渐上升，继发因素以高血压多见。肾脏的基本功能是生产尿液，借以清除体内代谢产物及某些废物、毒物，同时经重吸收功能以调节水、电解质平衡及维护酸碱平衡，防止蛋白、血细胞等有用物质漏出血管［8］。高血压肾病在早期没有特异性临床症状。长期高血压的患者其肾小球内压力增高，导致内皮损伤，可以激活RAAS，释放AngⅡ，使血管扩张、内皮细胞增生、细胞外基质增厚等［9］。

PRA即是RAAS激活的始动环节，又是RAAS级联反应的限速步骤。越来越多的研究显示，PRA可能是心血管事件潜在风险标志物和潜在的治疗靶点［10-11］。ALDERMAN等［4］通过对未进行治疗的4 170例高血压患者进行随访发现，PRA可以作为心血管事件发生风险的独立预测因子。HOPE研究在上述理论研究的基础上，对2 914例患者进行了PRA水平检测，并且随访4.5年，发现PRA是动脉粥样硬化和/或糖尿病高危患者的主要心血管事件和全因死亡的独立危险因素［12］。同样，DAIMON等［13］在对一个社区的普通人群为期7年的随访中亦发现，高PRA水平是增加全因死亡的独立危险因素。然而PRA在原发性高血压早期肾功能损伤中的作用尚不清楚。

本研究结果显示，4组间肌酐和Cyst C比较有统计学差异。Q4组的肌酐和Cyst C均高于Q1组和Q3组。Cyst C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，仅经肾小球滤过而被清除。Cyst C不依赖性别、年龄、饮食等任何的外来因素的影响，在肾脏近曲小管重吸收、完全代谢和分解，仅少量在尿液中排出。当估算肾小球滤过率下降至80 ml·min-1·（1.73 m2）-1以下时，Cyst C水平开始逐渐升高。因此，血清 Cyst C 比尿素氮、血肌酐、尿白蛋白、尿微量白蛋白等能够更早期、更准确地反映肾小球滤过的损伤程度［14-15］。另有研究显示，Cyst C是反映高血压早期肾功能损害的敏感指标，其灵敏度高于血尿素和血肌酐，在诊断高血压早期肾损害方面有重要的临床价值［16］。进一步进行多因素Logistic回归分析结果显示，高肾素型高血压患者在校正了性别、年龄、高血压病程、BMI、收缩压、舒张压、PRA、空腹血糖、TG、TC、HLD-C、LDL-C等因素后早期肾功能损伤的发生率是低肾素型高血压的2.087倍。但目前尚无直接证据显示PRA与高血压早期肾功能损伤的有关，分析考虑与如下因素有关：（1）高肾素型高血压患者可以使大量的RAAS激活致机体产生强大的缩血管效应，肾小球的出球小动脉的收缩作用大于入球小动脉，肾内血管压力迅速升高，肾小球负荷超载，肾小球滤过率逐渐下降，导致蛋白的漏出，Cyst C水平也随之增加。（2）研究表明，PRA可以用来反应机体盐-容量的程度［4，17-18］。伴随PRA水平增加，机体表现以血管压力负荷增加为主，而容量负荷降低，肾脏的肾小球灌注也相对下降。（3）高PRA水平可以影响机体营养物质的信息传递，阻碍其代谢产物的清除，临床上可表现为尿素氮和肌酐水平上升。

综上所述，PRA是原发性高血压肾功能早期损害的危险因素，高肾素型高血压更易发生肾功能损伤，提示PRA可能是高血压患者发生肾功能损伤的风险标志物，其亦可能是潜在的治疗靶点。如能早期干预PRA，可能可以降低高血压肾病的发生率，但有待于进一步临床试验证实。

作者贡献：李南方进行文章的构思与设计，论文的修订；李瑜进行研究的实施与可行性分析，数据整理，统计学处理，撰写论文；李瑜、赵鑫进行数据收集；李瑜、吴婷进行结果的分析与解释；吴婷负责文章的质量控制及审校；李南方对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。