首发儿童少年精神分裂症患者幻听与脑白质体积关系研究☆

李亚迪 张慧△ 李玉玲 梁颖慧 夏艳红 郭敬华 郭素芹

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一类常见的慢性重型精神疾病，临床上往往表现出不同的症状群[1]。言语性幻听（auditory verbal hallucinations，AVH）是SZ患者主要的知觉障碍之一，约有60%～80%的SZ患者伴有幻听[2]，儿童少年精神分裂症幻觉更多见[3]，给患者造成极大的痛苦。目前关于幻听的研究多针对成年人，研究发现成年SZ患者存在多个脑区结构变化，如颞叶、左缘上回、角回、左中央后回和左后扣带皮质[4]。但对儿童少年SZ的研究较少。近年来越来越多研究发现脑白质是重要脑结构基础[5]。白质结构的轻微改变，可能会导致各种精神病性症状发生[6]。脑白质的发育高峰出现在18～20岁，儿童少年SZ患者精神症状发生在脑白质发育高峰之前[5-7]，对患者预后影响较大。基于体素形态学方法（voxel based morphometry，VBM）可以反映脑白质体积的改变。本研究以首发儿童少年SZ患者为研究对象，比较幻听严重程度不同的患者之间脑白质体积差异，分析脑白质体积与幻听之间的关系，为研究幻听发生的机制提供神经影像学基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组来自2017年10月至2019年12月新乡医学院第二附属医院门诊及住院的儿童少年SZ患者。入组标准：①由2名经过严格培训具有丰富临床经验的儿童少年精神科主治及以上职称医师诊断，符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准；②年龄10～16岁，右利手；③首次发病且病程不超过12个月，未经过任何抗精神病药物系统治疗；④阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60 分；⑤能够配合完成MRI检查。排除标准：①共患有精神发育迟滞、孤独谱系障碍、注意缺陷多动障碍及抽动障碍；②既往存在高热惊厥及癫痫发作史，或意识丧失超过15 min；③有头颅外伤史，或出生时产伤、缺氧等病史；④患有严重心、肝、肾等器质性疾病；⑤有MRI禁忌证。共入组患者84例，6例因头部平移＞2 mm或旋转角度＞2°被剔除，最后入组78例。

对照组为同期招募的新乡市某中小学在校学生。入组标准：①目前精神状况良好，无精神疾病或神经系统疾病；②年龄10～16岁，右利手；③无精神障碍家族史；④能够配合完成3.0 T MRI检查。排除标准同患者组。共入组35名对照，3名因头部平移＞2 mm或旋转角度＞2°被剔除，最后入组32名。

本研究经新乡医学院第二附属医院伦理委员会批准（批号：201709）。所有研究对象本人及监护人均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床症状评估及分组 所有患者在用药前，由2名经过培训的精神科医师，采用PANSS及阳性症状量表（positive symptoms scale，SAPS）评估患者精神症状及幻听严重程度，并参考SAPS中听幻觉条目的评分标准[8]和该条目评分结果，将患者分为3个亚组，即无幻听组（0～1分）共21例，轻中度幻听组（2～3分）共35例及重度幻听组（4～5分）共22例。

1.2.2 MRI数据采集 采用西门子电器公司3.0 T磁共振成像系统，在新乡医学院第二附属医院放射科对所有研究对象进行影像数据的采集。采集过程中，要求受试者仰卧，头部两侧加海绵垫以固定，使用耳塞以减少噪音干扰，闭眼，保持清醒状态，尽量不思考问题。初步MRI扫描后由影像科医生进行判断，如无颅脑形态学异常，再进行三维梯度回波成像序列的数据采集。扫描参数：重复时间（repetition time，TR）为 2530 ms，回波时间（echo time，TE）为 2.43 ms，视野（field of view，FOV）为256 mm×256 mm，翻转角度（flip angle，FA）为 7°，矩阵（acquisition matrix，AM）为 128×128，扫描无间隔，层厚为1 mm，层数为192层，时间为18 min。

1.2.3 MRI数据处理 在 Matlab2013b（The Math Works，Inc.，Natick Massachusetts）平台，采用 SPM8（Statistical Parametric Mapping，http://www.Fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件的子工具包 VBM8（http://voxel-basedmorphometry.dbm.neuro.uni-je-na.de/vbm）及REST（RS-fMRI Data Analysis Toolkit，http://www.restfmri.net）软件包进行分析。将原始资料转为Nifti格式，采用蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的标准模板将所得数据进行标准化，对分割后的白质图像进行调制得到体素值，计算脑白质体积。选用6 mm×6 mm×6 mm 半高全宽（full width at half maximum，FWHM）的各向同性高斯平滑核进行平滑以提高信噪比，用REST软件对平滑后的白质体积数据进行统计分析。

2 结果

2.1 社会人口学资料与临床特征患者组与对照组性别、年龄、受教育年限比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。三组患者亚组之间性别、年龄、受教育年限、病程、阴性症状分、一般病理分、PANSS总分比较差异无统计学意义（P＞0.05），阳性症状分（F=54.3，P＜0.01）比较差异有统计学意义，见表2。

表1 患者组与对照组社会人口学资料及临床特征

表2 无幻听组、轻中度幻听组及重度幻听组社会人口学资料及临床特征

2.2 白质体积

2.2.1 患者组与对照组白质体积比较 与对照组比较，患者组白质体积减少的脑区有左侧小脑前叶、左侧颞上叶、左侧扣带回、胼胝体、左侧额中叶，差异有统计学意义（均P＜0.05，AlphaSim校正）。未发现患者组比对照组白质体积增加的脑区。见表3与图1。

图1 患者组与对照组脑白质体积差异脑区 患者组较对照组白质体积减少的脑区有左侧小脑前叶、左侧颞上叶、左侧扣带回、胼胝体、左侧额中叶（P＜0.05，AlphaSim校正）。蓝色部分为白质体积较少的脑区；右侧色带表示t值。

表3 患者组与对照组脑白质体积差异脑区

2.2.2 三亚组患者白质体积比较 无幻听组、轻中度幻听组与重度幻听组之间白质体积差异的脑区主要位于左侧颞上叶、右侧颞上叶、左侧额下叶（均 P＜0.05，AlphaSim 校正）。与无幻听组比较，轻中度幻听组左侧颞上叶白质体积减少（P＜0.05，AlphaSim校正）；与无幻听组及轻中度幻听组比较，重度幻听组左侧颞上叶白质体积均增加，差异均有统计学意义（P＜0.05，AlphaSim校正）。见表4与图2。

图2 无幻听组、轻中度幻听组与重度幻听组之间脑白质体积差异脑区 A.无幻听组、轻中度幻听组与重度幻听组比较的差异脑区（P＜0.05，AlphaSim校正）；B.轻中度幻听组较无幻听组白质体积减少的脑区（P＜0.05，AlphaSim校正）；C.重度幻听组较无幻听组白质体积增加的脑区（P＜0.05，AlphaSim校正）；D.重度幻听组较轻中度幻听组白质体积增加的脑区（P＜0.05，AlphaSim校正）。蓝色部分为白质体积减少的脑区，红色部分为白质体积增加的脑区；右侧色带表示t值。

表4 无幻听组、轻中度幻听组与重度幻听组之间脑白质体积差异脑区

2.3 差异脑区白质体积与PANSS量表相关性患者左侧小脑前叶白质体积与阳性症状评分呈负相关（r=-0.34，P＜0.01），左侧颞上叶白质体积与阴性症状评分呈负相关（r=-0.24，P=0.04），其它脑区与PANSS量表各因子分及总分之间相关性均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 差异脑区白质体积与幻听评分相关右侧颞上叶白质体积值与SAPS幻听评分呈正相关（r=0.26，P=0.02），右侧颞上叶、左侧额下叶白质体积与幻听评分的相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

SZ为神经发育异常的疾病，其脑白质体积的改变将对不同功能脑区产生影响[5]。另外，与成人相比，青少年较少暴露于抗精神病药物、生活事件、物质滥用和慢性躯体疾病等可能影响脑形态测量的环境因素中。本研究选择首次发病且未经抗精神病药物系统治疗的儿童少年SZ患者作为研究对象，极大程度地避免了病程与药物对研究结果造成的偏倚。CHU等[9]通过病例对照研究发现SZ患者在舌回、楔叶、颞中叶、枕中叶、角回、顶下小叶、颞上叶和楔前叶等脑区的白质存在异常。一项meta分析发现SZ患者白质体积减少的脑区有额叶、扣带回、左侧小脑前叶、海马、颞叶及内囊等[10]。本研究发现首发儿童少年SZ患者的左侧小脑前叶、左侧颞上叶、左侧扣带回、胼胝体、左侧额中叶白质体积减少。本研究结果及既往研究均提示，SZ患者存在多个脑区的脑白质体积异常。

额叶-丘脑-小脑环路监测和控制精神活动，该环路在SZ发病机制中起着重要作用[11]。额叶是思维控制的中枢，参与运动性语言功能、思维、计划、判断及推理等高级认知功能。YAO等[12]对首发SZ的研究提示患者额叶白质体积减少；HO等[13]对早期SZ患者的3年随访研究发现，与对照组相比，额叶灰质体积没有改变，额叶体积下降是由白质引起的；SIDDI等[14]发现SZ患者右侧额叶白质体积减少，并且与阴性症状相关。本研究结果发现首发儿童少年SZ患者左侧额中叶白质体积低于对照组，与上述研究结果一致。既往认为小脑主要协调运动，调节肌肉收缩，控制身体平衡。越来越多证据表明，小脑也参与多种认知功能[15]。人类小脑大多数映射到大脑关联区，包括感觉运动整合区、认知控制区和默认模式网络相关的区域[16-17]。小脑浦肯野细胞通过突触可塑性（包括长期增强和抑制过程）区分听觉特定的输入条件，如听觉输入模式的变化[18]。在SZ患者中，小脑与听觉皮质的结构连接异常，小脑无法检测输入条件的变化，在没有外部刺激的情况下，来自听觉皮质的输入信息可能会被误解为“外部”而不是“内部”，进而引起幻觉体验[18-19]。本研究发现首发儿童少年SZ患者左侧小脑前叶白质体积减少，且左侧小脑前叶白质体积与阳性症状评分呈负相关，提示SZ患者阳性症状与左侧小脑前叶白质体积减少有关。

扣带回是突显网络的核心节点，与脑岛和腹侧纹状体一起参与预测错误编码[20-22]。研究表明突显网络在（内部刺激和外部刺激）突显信息的注意导向中扮演重要角色，具有启动和修改感觉信息和动作的功能。异常的预测错误编码可能是突显网络功能障碍导致精神症状机制之一[22]。本研究发现患者左侧扣带回白质体积减少，与XIA等[23]、CHANG等[24]研究结果一致。本研究还发现儿童少年SZ患者胼胝体体积减少。胼胝体是连接左右两侧大脑半球的联合纤维，连接额、顶、枕、颞叶。有研究发现SZ患者的胼胝体白质体积减少，且胼胝体体积减少与愉快感缺失相关[14]。夏艳红等[25]通过DTI研究发现首发儿童少年SZ患者的胼胝体纤维束损伤，本研究结果与之一致，提示扣带回、胼胝体白质体积减少与SZ的发病机制有关。

左侧颞上叶是听觉网络的重要组成部分，与语言感知和理解有关，在SZ患者幻听的产生中发挥重要作用。有研究发现与正常对照组相比，频繁出现幻听的SZ患者左侧颞叶体积和前后径减少约20%[26]。张林川[27]研究发现伴有幻听的SZ患者左侧颞中叶脑白质纤维受损。SHERGILL等[28]发现SZ患者出现幻听时颞叶皮质激活下降。本研究结果发现与无幻听组相比，伴有轻中度幻听症状的患者左侧颞上叶白质体积减少，与文献报道[26]一致，可能因为听觉皮质结构受损，引起患者对言语活动的监测功能受损，把听觉信息误解为“外部”而不是“内部”，从而导致幻听的发生[27]。重度幻听组左侧颞上叶白质体积较无幻听及轻中度幻听组患者体积增加，推测可能是由于重度幻听患者在处理频繁复杂的听觉信息时，脑白质结构重塑，体积出现代偿性增加，但这需要神经病理学研究进一步验证。本研究还发现右侧颞上叶白质体积与幻听评分呈正相关，与MODINOS等[29]研究一致，提示幻听严重程度与右侧颞叶白质体积有关。

本研究发现首发儿童少年精神分裂症患者左侧小脑前叶、左侧颞上叶、左侧扣带回、胼胝体、左侧额中叶的白质体积减少，幻听的发生可能与颞叶体积减少存在关联，重度幻听的发生与颞叶体积代偿性增加有关。本研究也有不足之处：①本研究将患者组分成三个亚组，每组研究对象样本量相对较小，需要扩大样本量进一步证实本研究结果；②本研究仅对幻听的严重程度进行评估，如果对幻听的频率、内容、持续时间和形式等信息进行评估将更有助于了解幻听与脑白质的关系。