不同时间窗阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察

刘汉臣 张琦 王杰斌

作者单位：1.开滦总医院林西医院神经内科二病区，河北，唐山063103

2.开滦总医院林西医院神经内科一病区，河北，唐山063103

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）为局部脑组织血液供应障碍导致的神经功能缺失，该病的病残率和致死率较高，患者治疗后常出现以偏瘫为主的后遗症，对患者生活质量有很大影响［1⁃2］。该病的病理机制主要是血栓阻塞导致脑血管闭塞，从而出现缺血缺氧，溶栓治疗可改善脑部血液循环［3］。阿替普酶又称为重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue⁃plasminogen activator，rt⁃PA），是临床常用于治疗急性脑梗死的溶栓药物，能有效降低患者病残率［4］。临床发现不同治疗时间窗的患者预后有差异，有研究显示越早使用rt⁃PA 进行溶栓治疗，患者治疗效果越好［5］。本研究分析不同时间窗应用rt⁃PA 静脉溶栓对ACI 的疗效，并从血清超敏C 反应蛋白（hypersensitive C⁃reactive protein，hs⁃CRP）、脂联素（adiponectin，APN）、应激因子、神经分子生物学指标水平的角度深入探讨rt⁃PA 对炎症和应激的影响，为临床治疗方案的选择提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年11月本院收治的ACI 患者100 例。纳入标准：①符合ACI 的诊断标准［6］；②发病到溶栓治疗时间不超过4.5 h；③年龄<80 岁；④患者和家属知晓治疗方案，自愿参与研究并签署知情同意书。排除标准：①严重器质性疾病或严重糖尿病者；②对本研究药物过敏者；③脑出血患者；④凝血功能障碍；⑤口服抗凝药物或接受过肝素治疗；⑥溶栓禁忌症；⑦既往心肌梗死、肺栓塞、脑梗死溶栓治疗史；⑧近两个月有重大外科手术史。根据患者接受rt⁃PA 静脉溶栓时间分为两组，观察组为50 例发病距离溶栓时间<3 h 的患者，对照组为50 例发病距离溶栓时间在3～4.5 h 的患者，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较［（n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（n（%），（±s）］

表1 两组一般资料比较［（n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（n（%），（±s）］

组别观察组对照组χ2/t 值P 值n 50 50男/女31/19 29/21 0.167 0.683年龄（岁）61.48±5.41 62.53±5.37 0.974 0.332糖尿病9（18.00）13（26.00）0.932 0.334高血压14（28.00）15（30.00）0.049 0.826高脂血症8（16.00）10（20.00）0.271 0.603吸烟史23（46.00）19（38.00）0.657 0.418饮酒史27（54.00）22（44.00）1.000 0.317发病到入院时间（h）2.01±0.23 2.09±0.26 1.630 0.106

1.2 方法

患者入院后均给予对症治疗，吸氧，使用脑神经保护剂脑苷肌肽注射液，配合抗血小板聚集、降脂稳斑类药物。观察组患者在发病距离溶栓时间3 h 内接受溶栓治疗，对照组患者在发病距离溶栓时间3～4.5 h 内接受溶栓治疗。将rt⁃PA（德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH 公司，注册证号S20160055，50 mg/支）干粉用注射水溶解，将其配置成浓度为1 mg/mL 的注射液，剂量为0.75～0.85 mg/kg，先将总量的10%在1～2 min 内静脉推注，剩下的90%在60 min 内静脉滴注。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效

显效：脑电图显示轻度异常，生命体征平稳，神志清晰，语言功能恢复，四肢无力好转，意识较前清楚，日常生活基本无需他人帮助，美国国立卫生研究院卒中量表［7］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分降低幅度≥70%；有效：脑电图显示中度异常，日常生活还需其他人协助，NIHSS 评分降低幅度30～69%；无效：没有达到显效、有效的标准。

1.3.2 相关指标

治疗前、治疗7 d 后，采集患者外周静脉血5 mL，分离血清，检测hs⁃CRP、APN 水平。hs⁃CRP采用散射比浊法，APN 采用化学发光法，试剂盒购自广元山东生物科技有限公司。

检测丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH⁃px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。MDA、GSH⁃px 采用酶联免疫吸附法，SOD 采用化学发光法，试剂盒购自罗美（武汉）生物科技有限公司。

检测神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平。NGF、MBP 采用双抗体夹心法，试剂盒购自艾博抗（上海）贸易有限公司。

1.3.2 神经认知功能

采用NIHSS 评估患者神经功能缺损情况［8］，满分42 分，分为4 个等级：重度、中重度、中度，轻度。脑卒中患者临床神经功能受损度评分（Modified Edinburgh Scandinavian stroke scale，MESSS）［8］，满分45 分，分为3 个等级：轻度（1～15 分）、中度、重度。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件处理数据，计量资料采用（）表示，行t检验。计数资料采用n（%）表示，行χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

对照组治疗总有效率较观察组低，比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组患者疗效比较［n（%）］Table2 Comparisonofcurativeeffectbetween 2groups［n（%）］

2.2 治疗前后两组血清hs⁃CRP、APN 水平比较

治疗前两组的血清hs⁃CRP、APN 水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗7 d 后观察组的血清hs⁃CRP 明显低于对照组，血清APN 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组血清hs⁃CRP、APN 水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum hs CRP and APN levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 治疗前后两组血清hs⁃CRP、APN 水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum hs CRP and APN levels between the two groups before and after treatment（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 50 50 hs⁃CRP（mg/L）治疗前44.78±10.29 44.91±11.34 0.060 0.952治疗7 d 后18.29±5.72 29.12±6.31 8.992<0.001 APN（ng/mL）治疗前4.07±0.67 4.21±0.72 1.007 0.317治疗7 d 后9.93±1.95 7.68±1.76 6.057<0.001

2.3 治疗前后两组应激因子水平比较

治疗前两组的应激因子水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d 后观察组的血清MDA水平低于对照组，血清SOD、GSH⁃px 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组应激因子水平比较（±s）Table 4 Comparison of stress factor levels between the two groups before and after treatment（±s）

表4 治疗前后两组应激因子水平比较（±s）Table 4 Comparison of stress factor levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较a P<0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 50 50 GSH⁃px（mmol/L）治疗前26.81±7.23 27.13±6.89 0.227 0.821治疗7 d 后46.39±14.29a 34.87±13.34a 5.210<0.001 MDA（mmol/L）治疗前9.32±1.46 9.37±1.53 0.167 0.868治疗7 d 后5.56±0.47a 7.23±0.54a 16.495<0.001 SOD（U/mL）治疗前4.05±0.89 4.14±0.91 0.500 0.618治疗7 d 后6.63±1.32a 5.27±1.29a 4.167 0.001

2.4 治疗前后两组血清NGF、MBP 水平比较

治疗前两组的血清NGF、MBP 水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗7 d 后观察组的血清NGF、MBP 水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 治疗前后两组血清NGF、MBP 水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment（±s）

表5 治疗前后两组血清NGF、MBP 水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 50 50 NGF（ng/mL）治疗前15.36±3.15 14.62±3.34 1.140 0.257治疗7 d 后40.19±8.35 30.57±8.10 5.847<0.001 MBP（ng/mL）治疗前32.28±10.02 35.56±9.85 1.651 0.102治疗7 d 后59.66±13.08 47.12±10.33 5.320<0.001

2.5 治疗前后两组神经认知功能比较

治疗前两组MESSS、NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d 后观察组MESSS、NIHSS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

表6 治疗前后两组神经认知功能比较（±s）Table 6 Comparison of neurocognitive function between the 2 before and after treatment（±s）

表6 治疗前后两组神经认知功能比较（±s）Table 6 Comparison of neurocognitive function between the 2 before and after treatment（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 50 50 MESSS（分）治疗前11.78±2.42 12.03±2.19 0.542 0.589治疗7 d 后5.29±0.98 7.17±1.14 8.843<0.001 NIHSS（分）治疗前10.13±2.13 9.95±1.98 0.438 0.663治疗7 d 后4.86±1.43 6.24±1.87 4.145 0.001

3 讨论

ACI 是血流循环障碍导致缺血缺氧而发生的脑组织坏死，血栓堵塞脑动脉是主要原因，因此溶栓为重要的治疗方法。rt⁃PA 是利用基因重组技术制造的第二代特异性溶栓剂，可以选择性与血栓表面的纤维蛋白原结合，促进纤维蛋白溶解，起效快，且对正常凝血功能无明显影响，安全高效［9⁃10］。本研究结果原因可能是因为脑组织对缺血缺氧损害十分的敏感，ACI 病灶由中心坏死区域和周围缺血半暗带、外侧低灌注区域组成，长时间的缺血缺氧状态会给脑组织和神经细胞带来不可逆的损伤［11］。因此溶栓治疗的时间窗越短，可越早改善血栓阻塞造成的缺血缺氧状态，改善血流微循环，增加脑部氧代谢，减少缺血半暗带脑组织坏死的面积，提高治疗效果。

本研究结果说明缩短rt⁃PA 治疗时间窗可减轻患者的炎性损伤。炎症反应是脑梗死的重要病理改变，炎症因子水平异常与血栓的形成有关，而且会加重神经功能损伤［12⁃13］。hs⁃CRP 是临床检测常用到的炎症指标，当机体受到损伤时短时间内会急剧升高，随着病情好转，而逐渐降低。APN 具有抗炎作用，可抑制动脉粥样硬化，当血管病变时APN可在受损血管壁上沉积，对血管内皮起保护作用。

MDA、SOD 是临床检测机体组织氧代谢功能的重要指标。GSH⁃px 可以清除由活性氧诱发的脂质过氧化物，保护细胞膜结构和功能的完整性。脑梗死病人脑部微循环障碍，氧化与抗氧化平衡被打破，出现过多的自由基，诱发脑部细胞损伤［14］。研究结果表明尽早采用rt⁃PA 溶栓治疗，可减轻病人的氧化应激反应。NGF 是促进神经细胞生长、发育、分化、修复的重要因子，NGF 水平上升能够抑制毒性氨基酸、氧自由基释放，减少细胞凋亡，从而阻止脑缺血再灌注损伤，减轻继发的病理损害，促进神经细胞损伤修复和营养代谢［15］。MBP 是神经少突细胞和施万细胞分泌的髓鞘蛋白质，主要功能是保护髓鞘、维持髓鞘功能稳定、促进神经髓鞘组织再生［16］。本研究发现治疗7 d 后观察组的NIHSS 和MESSS 评分低于对照组，说明缩短rt⁃PA治疗时间窗可促进神经认知功能恢复。ACI 起病急、病情进展快，对梗死病灶周围的神经胶质细胞、神经元造成不可逆损伤，故应尽早争取溶栓时间，阻止病情恶化，减少对脑功能组织、神经系统的损伤，有助于认知功能的恢复。

综上所述，发病3 h 内接受治疗疗效更佳，越早接受rt⁃PA 治疗越早将血栓溶解，可促进脑部血液流通，改善血液微循环，降低炎症反应，减轻脑组织的氧化应激反应，有助于神经功能的恢复。