乳腺导管原位癌及其微浸润的超声及临床病理对比研究

张晓丽 张彦宁 邱兰燕

近年来，随着彩色多普勒超声及钼靶的普及，乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)的检出率逐渐提高，占全部乳腺癌的20%～25%，且高达50%的DCIS最终会进展为浸润性导管癌[1,2]。有研究认为，乳腺导管原位癌伴微浸润(ductal carcinoma in situ with microinvasion, DCISM)是上述进展的中间阶段。DCISM是指乳腺导管内肿瘤细胞浸润基膜，且浸润灶最大直径不超过1mm[3]；其占DCIS的10%～20%，占全部乳腺癌的0.7%～2.4%[4]；且发生率以每年2.1%的速度增长[5]。尽管在临床实践中，更多的DCIS得以诊断，但对DCISM的认识及共识尚不足，且研究主要集中在组织病理及免疫组化方面，较少研究比较DCIS及DCISM的超声特征，本研究回顾性分析DCIS和DCISM的超声及临床病理特征，以提高对该疾病的认识。

对象与方法

1.研究对象：本文回顾性分析了2013年1月～2020年12月首都医科大学附属北京友谊医院普外科收治并经手术病理证实的DCIS及DCISM的患者，均为女性，患者年龄19～78岁，平均年龄54.5±11.0岁，其中DCIS患者118例，DCISM患者31例。所有患者均行乳腺全切或部分切除术，术前2周内行超声检查，且未行放疗、内分泌治疗及新辅助化疗。所有患者超声及临床病理资料完整。

2.仪器与方法：采用Philips IU22、Philips IE Elite、Mindray Resona 7等彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头频率5～12MHz。患者取仰卧位，接受双侧乳腺及腋窝全面扫查，调节仪器参数获得最佳灰阶超声及彩色血流图像。首先将病灶分为肿块型及非肿块型。肿块型病变根据美国放射学会BI-RADS乳腺超声评估标准，分析病灶的大小、形态、边缘、边界、回声类型、后方回声、微钙化及血流情况[7]。非肿块型病变是指两个不同扫查方向上没有明显占位效应的局部结构改变，分为低回声区型、导管扩张型、结构紊乱型及多发小囊肿型，同时记录微钙化及血流情况。微钙化指直径0.1～1.0mm的细点状钙化。病灶血流分布参照Adler半定量法[8]。两名有经验的超声医生同时观察超声声像图，并记录上述结果，对有争议的病例经讨论协商后得出一致结论。组织病理结果参照WHO乳腺肿瘤组织分类进行评估，核级参照Van Nuys指数[9]分为低级别、中级别和高级别。免疫组化分析包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)及Ki-67指数。ER、PR>1%定义为阳性，否则为阴性。Her-2 0或1+定义为阴性，3+定义为阳性，2+者若荧光原位杂交中出现扩增，也定义为阳性。Ki-67>14%为高表达，≤14%为低表达。根据上述标志物区分不同分子亚型，分别为Luminal A[ER和(或)PR 阳性，Her-2阴性，Ki-67≤14%]，Luminal B/Her-2阴性[ER阳性，Her-2阴性且至少符合以下1项：Ki-67>14%和(或)PR低/阴性]，Luminal B/Her-2阳性(ER阳性，Her-2阳性，任何PR、Ki-67), Her-2过表达(Her-2 阳性，ER阴性，PR阴性)及三阴型(ER阴性，PR阴性，Her-2阴性)。

结 果

1.临床特征：DCIS及DCISM 60岁以下患者分别占69.5%(82/118)及45.2%(14/31)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组无症状健康体检者或因乳痛等非特异性症状就诊者均达到70%，此外，乳头溢液(DCIS 14.4%，DCISM 16.1%)或触及肿块(DCIS 14.4%，DCISM 12.9%)是相对常见的症状，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组既往乳腺癌病史分别为9.3%(11/118)及16.1%(5/31)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，且两组均未发现前哨淋巴结转移，详见表1。

2.超声表现：两组肿块型及非肿块型病变的比例相当(DCIS分别为53.4%及44.9%；DCISM分别为45.2%及54.8%)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。肿块型DCIS及DCISM 均以形态不规则(82.5% vs 92.9%)、纵横比<1(87.3% vs 85.7%)的实性低回声肿物(95.2% vs 92.9%)为主，且多边缘不清晰(图1)，但表现为周边毛刺(11.1% vs 7.1%)、高回声晕(6.3% vs 14.5%)及后方回声衰减(7.9% vs 7.1%)等典型恶性征象者并不多见，各征象组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 肿块型DCIS和DCISM病变的超声表现[n(%)]

图1 肿块型DCIS患者，女性，62岁。体检发现左乳外上象限低回声包块，边界欠清，不规则，纵横比<1

表1 DCIS与DCISM的临床表现及超声形态分类[n (%)]

非肿块型DCIS及DCISM 均以低回声区型(图2)为主要表现(52.8%及64.7%)，此外，DCIS表现为结构扭曲型及导管异常型(22.6%及24.5%)的比例均高于DCISM组(17.6%及11.8%)，但差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 非肿块型DCIS和DCISM病变的超声表现[n(%)]

图2 非肿块型DCISM患者，女性，50岁。体检发现右乳内上象限片状低回声区，范围约1.7cm×0.7cm

无论肿块型或非肿块型病变，两组患者的微钙化及血流分布比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

3.病理及免疫组化： DCIS及DCISM中高核级占比分别为74.1%(80/108)及89.3%(25/28)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；ER阳性率分别为72.0%(85/118)及51.6%(16/31)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，这一差异体现在分子分型中，即DCISM Luminal-like型(Luminal A+Luminal B)占比低于DCIS，而Her-2过表达及三阴型占比高于DCIS(P<0.05)。此外，两组患者PR、Her-2及Ki-67表达比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 DCIS和DCISM组织病理及免疫组化特征[n(%)]

4.微钙化与免疫组化标志物及病理分级相关性分析：微钙化与ER阴性、PR阴性、Her-2阳性、Ki-67高表达及高核级相关，差异有统计学意义(P均<0.05)，详见表5。

表5 微钙化与免疫组化标志物及病理组织学分级相关性分析[n(%)]

结 果

乳腺癌是高度异质性疾病，其发生经历了不典型增生、原位癌及浸润癌等过程。乳腺导管癌是乳腺癌中最常见的类型，其中DCIS是一种导管内肿瘤性病变，仅限于导管内生长，具有发展为浸润性乳腺癌的风险，DCISM是这一中间过渡阶段，近年来得到持续关注，并且多集中在组织病理及免疫组化方面。在组织病理方面，徐明等[9]研究发现，DCISM较DCIS高核级比例更高(37.0% vs 81.3%)；Wan等[10]研究发现，DCISM较DCIS中、高核级比例高(60.4% vs 92.7%)，本研究也得出相似的结论。在免疫组化方面，Wan等[10]研究报道，DCISM的ER、PR阳性率低(ER 72.0% vs 45.5%；PR 53.7% vs 23.6%)，Her-2阳性率高(36.6% vs 56.4%)。在分子分型方面，Liu等[11]研究发现，DCIS以Luminal A型为主(39.8%)，而DCISM以Her-2过表达型为主(51.8%)。李爽等[12]研究表明，与DCIS比较，DCISM Luminal A型比例低(59.0% vs 37.8%)，而三阴型比例高(10.6% vs 21.1%)。本研究显示，由于两组患者ER表达的差异显著，DCISM Her-2过表达型及三阴型比例均高于DCIS，而Luminal-like型低于DCIS。文献报道，病理组织学核级是DCIS局部复发的预测因子，且Her-2过表达型及三阴型是众所周知的高侵袭性亚型，这表明DCISM具有更强的生物侵袭性，ER阴性的癌细胞或在肿瘤向外周组织侵犯早期发挥重要作用[13～15]。

随着彩色多普勒超声的普及，其在乳腺癌的筛查及诊断中发挥着越来越重要的作用。目前美国放射学会BI-RADS乳腺超声评估标准只适用于肿块型病变，因此本研究将病灶分为肿块型及非肿块型分别进行评估。肿块型病变均以形态不规则，边缘不清晰，纵横比<1的实性低回声肿物为主，但周边毛刺，高回声晕及后方回声衰减等典型恶性征象不多见。非肿块型病变均以片状低回声区型为主，其次为导管异常型及结构扭曲型。但无论是肿块型或非肿块型病变，两组在二维超声形态及彩色血流方面均未表现出明显差异。

目前国内外关于DCIS及DCISM超声表现研究的文献较少。聂晨蕾等[15]针对肿块型DCIS及DCISM的研究中显示，两组在形态、边缘、内部回声、钙化、血流分级上比较，差异有统计学意义。Yao等[16]的研究亦仅限于肿块型病变，结果显示DCISM较DCIS更容易出现钙化及高血流状态。这与本研究所得结果不同，可能与本研究DCISM病例数有限或静态超声图像分析过程中存在的主观差异有关。微钙化是乳腺癌常见的超声征象，与肿瘤细胞变性坏死后的钙盐沉积及肿瘤细胞本身分泌物产生等因素有关，本研究显示其与ER阴性、PR阴性、Her-2阳性、Ki-67高表达及高核级相关，因此，超声探及微钙化或可提示肿瘤预后不良，但同时需考虑到钼靶在微钙化的显示方面较超声更有优势。

综上所述，DCIS与DCISM的超声表现相似，微钙化的出现或可提示肿瘤预后不良；此外，DCISM核级高，ER阳性率低，Her-2过表达及三阴型比例高，说明DCISM具有较高侵袭性。本研究作为单中心的回顾性研究，尤其DCISM病例数有限，需要在今后的研究中扩大样本量予以进一步验证。