血清超敏C 反应蛋白浓度与非ST 段抬高型ACS 合并多支血管病变接受PCI治疗患者长期预后的关系
2021-07-09何文飞林泽获刘远辉曾莉欢何鹏程
何文飞，林泽获，刘远辉，曾莉欢，何鹏程，
［1.广东省人民医院南海医院（佛山市南海区第二人民医院）心血管内科，广东佛山 528000；2.汕头大学医学院，广东汕头 515041；3.广东省心血管病研究所心血管内科广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510100；4.南方医科大学，广州 510100］
除了血小板激活和聚集、凝血和纤溶系统激活外，炎症也是冠状动脉粥样硬化过程中的重要一环［1-3］。在众多炎症标志物中，超敏C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）有着极高的敏感性且已经被广泛熟知与应用。已有临床研究表明，初始血清hs-CRP 浓度与急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者冠状动脉粥样硬化斑块的大小、严重程度和复杂程度独立相关［4］，血清hs-CRP 浓度升高是动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的危险因素［5-6］。不论是在发展中国家或是在发达国家，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）都是居民的主要死亡原因［7］。多支血管病变（multivessel coronary artery disease，MCAD）患者因其复杂的冠状动脉病变，常发生冠心病并发症而导致预后不良［8］。同时MCAD 并不罕见，在有冠状动脉梗阻性病变的非ST 段抬高型ACS（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者中40%～80%存在MCAD［8-12］。最近的研究表明，血清hs-CRP 浓度升高为ACS 患者提供了重要的预后信息［13-19］。对于NSTE-ACS 患者，不论是否行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗，hs-CRP 浓度都与其不良预后的发生相关［20-21］。同时，也有研究指出冠状动脉病变越严重，血清hs-CRP浓度越高［22］。与普通冠心病患者相比，MCAD患者常常有着更高的炎症负担与hs-CRP 浓度，这意味着hs-CRP 在NSTE-ACS 合并MCAD 患者中扮演着重要的角色，需要受到更多的关注［23］。但是，目前入院时血清hs-CRP浓度对NSTE-ACS合并MCAD患者接受PCI治疗后的预后价值尚不清楚。本研究旨在探讨hs-CRP 与此类患者PCI 治疗后长期预后的关系，为临床工作提供一种简单可行的预后参考指标。
1 资料和方法
1.1 一般资料
我们已在之前探讨接受PCI 治疗的NSTEACS 患者的肠外抗凝治疗与临床结果之间关系的研究中详细介绍了该研究队列［24］。从2010 年1 月至2014 年12 月期间，本研究连续入组了广东省人民医院南海医院2 583 例符合标准的患者，并根据入选患者基线hs-CRP 四分位值进行分组：Q1 组599 例（hs-CRP≤1.3 mg/L）；Q2 组622 例（1.3 mg/L
1.2 研究方法
数据在患者第一次就诊时收集获得。基线特征数据由负责的护士或医生记录，基线特征包括人口统计学数据和病史。手术信息来源于导管手术报告。所有患者入院后24 h 内，导管手术前均进行实验室检查，采用电化学发光免疫分析法（德国罗氏诊断）检测血清hs-CRP 浓度。入院后行超声心动图，采用Simpson 双平面法计算左心室射血分数。使用基于中国患者的简化肾脏病膳食改善方程计算估计的肾小球滤过率［25］。所有患者都接受了药物洗脱支架。所有的介入策略均由心脏小组自行决定。
1.3 观察预后
所有患者于2015 年11 月7 日至2016 年12 月30 日期间通过门诊随访或电话访谈进行随访评估。主要终点事件为3 年随访期间的全因死亡，根据死亡记录，死亡被定义为所有原因的死亡，无论心脏原因还是非心脏原因。临床事件委员会独立评估所有临床结果。
1.4 统计学分析
统计分析采用SAS 9.4 版统计软件（SAS 研究所，Cary，NC，美国）。连续变量以（）表示，使用方差检验进行组间对比。分类变量表示为绝对频率和相对频率［n（%）］，采用χ2检验进行比较。采用多因素回归分析评价hs-CRP 对不同临床结果的预测价值，采用Kaplan-Meier生存分析比较不同组别生存时间的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同超敏C 反应蛋白浓度组患者的基线资料比较
不同hs-CRP 浓度四分位值分组患者的基线资料比较，详见表1 和表2。最终符合入选标准的患者有2 583 例，633 例（24.5%）为女性。与低浓度hs-CRP 组患者相比，高浓度hs-CRP 组患者年龄稍大、心率偏快，而且在hs-CRP 浓度更高的患者中，临床危险因素较多；例如，他们更多是NSTEMI、慢性肾脏疾病、贫血、糖尿病和脑卒中患者。另外，值得注意的是，随着hs-CRP 浓度的升高，慢性心力衰竭的发生率也显著增加，左心室射血分数降低。大部分治疗变量在不同hs-CRP 浓度组患者间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
表1 不同hs-CRP 浓度组患者的计数基线资料比较 ［n（%）］
表2 不同hs-CRP 浓度组患者的计量基线资料比较 ［］
表2 不同hs-CRP 浓度组患者的计量基线资料比较 ［］
注：*1 mmHg=0.133 kPa
2.2 Kaplan-Meier 生存分析结果
按基线hs-CRP 浓度四分位值分组进行长期全因死亡比较，Q4 组患者的全因死亡率较其他各组有明显升高，Kaplan-Meier 生存分析结果显示3 年随访事件存在统计学差异（P<0.0001），见图1。
图1 基线hs-CRP 浓度长期全因死亡的Kaplan-Meier生存分析图
2.3 不同高敏C 反应蛋白浓度组患者长期预后比较
所有2 583例患者均完成3年随访，其中144例（5.6%）患者死亡，按基线hs-CRP 浓度四分位值分组进行比较，Q4 组患者（hs-CRP>7.5mg/L）有着最高的3 年全因病死率（9.2%，P<0.001）和最高的大出血发生率（5.0%，P<0.001），详见表3。
表3 不同hs-CRP 浓度组患者的长期预后比较［n（%）］
2.4 单因素和多因素Cox 回归分析结果
不论是单因素还是多因素Cox 回归分析，hs-CRP 浓度的增加都与3 年全因死亡的风险升高密切相关，详见表4。
表4 单因素和多因素Cox 回归分析结果
3 讨论
根据既往研究的资料显示，大约有40%～80%的NSTE-ACS 患者合并有MCAD，并且常常因各种并发症而预后不良［8-12］。目前的指南建议根据患者的临床状况、并发症和疾病严重程度来制定血运重建策略。然而，临床医生缺乏明确的标准来判断缺血结局的风险，需要找出不良预后的相关因素，以更好地指导临床实践。
本研究结果表明，入院时较高的血清hs-CRP浓度与NSTE-ACS 合并MCAD 患者PCI 治疗后长期预后相关。根据基线特征，血清hs-CRP 浓度较高的患者常伴有贫血、慢性心力衰竭、高血压、心肌梗死和脑卒中史。虽然这些情况都被广泛认为是预测临床结局的高危因素，但调整混杂因素后，血清hs-CRP 浓度仍然是影响临床结局的主要因素。本研究发现，血清hs-CRP 浓度较高的患者NSTEMI 发生率较高，其原因可能是NSTEMI 患者较不稳定型心绞痛患者存在更多不稳定型动脉粥样硬化病变和冠状动脉内血栓。本研究首次探讨了血清hs-CRP 浓度与接受PCI 治疗的NSTE-ACS合并MCAD 患者3 年全因死亡的关系。如前所述，NSTE-ACS中合并MCAD 的患者并不罕见，且常导致不良临床结局。因此，有必要探索其不良预后的相关因素，采取措施预防疾病的进展［26-28］。
虽然先前的研究证实了C 反应蛋白与ACS 患者之间的联系，但其潜在的机制尚不清楚［13-19］。关于其机制存在以下几种可能解释。首先，冠状动脉内C 反应蛋白能直接激活内皮细胞并导致其功能障碍，当促进冠状动脉舒张的内皮功能受损时，缺血时间可能会延长，从而导致更差的临床结局［29］。其次，C 反应蛋白还可增加低密度脂蛋白穿过内皮细胞的胞吞作用和在血管壁上的滞留，从而促进动脉粥样硬化［30］。因此，在目前的研究中，hs-CRP 极有可能成为此类患者长期全因死亡的一个负面因素。
本研究结果提示，入院时血清hs-CRP 浓度与NSTE-ACS 合并MCAD 患者的长期预后具有一定的相关性，可以用来推测哪些患者可能会承受更大的炎症负担，出现更差的预后；另外，血清hs-CRP 浓度很容易监测，只需要进行血液检测就可以得到结果，在临床实践中较容易实现。
综上所述，在接受了急诊PCI治疗的NSTE-ACS合并MCAD 患者中，入院时血清hs-CRP 浓度与患者长期全因死亡风险相关，高血清hs-CRP 浓度患者有着更高的3 年全因病死率。当然，这项研究仍有一些局限性。首先，由于这是一项回顾性研究，无法调整所有潜在的混杂因素。其次，由于无法获得第一手的临床资料，无法明确死亡的确切原因，也无法进一步确定死亡与血清hs-CRP 浓度升高的因果关系。第三，缺乏对血清hs-CRP 浓度的连续监测，无法确定血清hs-CRP 浓度变化与预后的关系，需要进一步的研究。
