暴发性1型糖尿病合并急性心肌炎一例诊治分析

余芳，王爱华，金建兰，许程琳，龚敏

暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes，FT1DM）是IMAGAWA等［1］在2000年提出的一种新型1型糖尿病（T1DM）亚型，而且这种亚型的代谢紊乱比自身免疫性1型糖尿病更为严重；其特点是胰岛β细胞超急性、完全不可逆性破坏，发病迅速，临床表现为高血糖和糖尿病酮症酸中毒，胰岛素分泌绝对不足，发病时糖化血红蛋白（HbA1c）接近正常水平。FT1DM病例在日本、韩国、菲律宾和中国均有报道，少数病例发生在美国土著人和白种人中［2］。据日本的一项研究报道，FT1DM占T1DM酮症或酮症酸中毒患者的19.4%［3］。韩国T1DM患者中，FT1DM发生率为7.1%，且成年人发病人数占30.4%［4］。中国的研究报道中，FT1DM发生率为1.50%～5.45%［5］。FT1DM凶险，病死率及误诊率高，是内分泌系统中少见的急危重症。而FT1DM合并急性心肌炎者鲜有报道，本文就复旦大学附属浦东医院收治的1例FT1DM合并急性心肌炎患者进行报道，提示FT1DM可能是病毒感染破坏胰岛β细胞引起，这为临床探索T1DM发病机制提供了线索，现报道如下。

1 病例简介

患者，男，42岁，因“头晕伴咽痛3 d，意识不清1 d”于2019-12-07入住复旦大学附属浦东医院。患者3 d前无明显诱因下出现头晕不适，无视物旋转，伴有恶心、呕吐1次，呕吐物为胃内容物，稍有咽痛不适，近3 d出现口渴、多饮、多尿，无发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻等，当时未予重视。患者住院前夜因咽痛及头晕加重而至本院急诊内科就诊，当时考虑“上呼吸道感染”，予以头孢米诺（商品名：美士灵，明治制果药业株式会社小田原工场，生产批号：19061205）1.0 g+氯化钠溶液100 ml临时静脉滴注、倍他米松（国药集团容生制药有限公司，生产批号：19080907）4 mg+葡萄糖溶液250 ml静脉滴注，治疗结束回家后患者逐渐出现意识不清，恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无腹痛、腹泻，无咳嗽、咳痰，无肢体抽搐、二便失禁，遂呼叫“120”急送本院急诊抢救室，急查血葡萄糖＞34.7 mmol/L（参考范围：4.1～5.9 mmol/L），急查血气提示pH 6.95（参考范围：7.35～7.45），标准碱剩余-28.9 mmol/L（参考范围：-3.0～3.0 mmol/L），予以碳酸氢钠纠酸，胰岛素降糖及补液扩容治疗，为进一步诊治，拟诊“糖尿病酮症酸中毒”并收入ICU。患者自起病以来，精神较萎，食欲较差，大便如常，尿频、尿急，体质量未见明显下降。患者半年前体检发现空腹血糖6.2 mmol/L，未予进一步诊治。有高血压病史2年，最高血压140/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未服用药物治疗。单侧甲状腺切除术史，长期服用左甲状腺素100 μg/次，1次/d替代治疗。否认糖尿病家族史。

查体：体温35.8 ℃，脉搏86次/min，呼吸频率21次/min，血压102/57 mm Hg，意识模糊，气平，精神萎，各浅表淋巴结未触及肿大。咽红，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，颈软，气管居中，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音。心脏听诊律齐，心率86次/min，未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无明显压痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，移动性浊音（-），肠鸣音正常。双下肢无水肿。

2019-12-06［危］血气分析：pH 6.95，二氧化碳分压（pCO2）1.92 kPa（参考范围：4.67～6.40 kPa），氧分压（pO2）28.20 kPa（参考范围：11.07～14.40 kPa），血氧饱和度99.5%（参考范围：95.0%～99.0%），二氧化碳总浓度3.2 mmol/L（参考范围：24.0～32.0 mmol/L），碳酸氢根浓度3.2 mmol/L（参考范围：21.4～27.3 mmol/L），标准碳酸氢盐6.7 mmol/L（参考范围：21.3～24.8 mmol/L），标准碱剩余-28.9 mmol/L，阴离子间隙30.1 mmol/L（参考范围：8.0～16.0 mmol/L），钾5.50 mmol/L（参考范围：3.40～4.50 mmol/L），钠123 mmol/L（参考范围：136～146 mmol/L），氯90 mmol/L（参考范围：98～106 mmol/L），离子钙1.12 mmol/L（参考范围：1.15～1.29 mmol/L）， 葡 萄 糖 ＞47.00 mmol/L（ 参 考 范 围：3.89～5.83 mmol/L），乳酸4.7 mmol/L（参考范围：0.5～1.6 mmol/L），还原血红蛋白0.5%（参考范围：2.0%～7.0%）。

血常规：白细胞计数15.39×109/L（参考范围：3.50×109/L～9.50×109/L），中性粒细胞计数14.45×109/L（参考范围：2.00×109/L～7.00×109/L），淋巴细胞计数0.66×109/L（参考范围：0.80×109/L～4.00×109/L），单核细胞计数0.26×109/L（参考范围：0～0.50×109/L），嗜酸粒细胞计数0（参考范围：0.1×109/L～0.4×109/L），中性粒细胞分数93.9%（参考范围：50.0%～70.0%），淋巴细胞分数4.3%（参考范围：20.0%～40.0%），单核细胞分数1.7%（参考范围：3.0%～8.0%），嗜酸粒细胞分数0（参考范围：0.5%～5.0%），红细胞计数4.19×1012/L（ 参 考 范 围：4.30×1012/L～5.80×1012/L）， 血红蛋白139 g/L（参考范围：130 g/L～175 g/L），血小板计数280×109/L（参考范围：125×109/L～350×109/L），C反应蛋白5.66 mg/L（参考范围：＜8.00 mg/L），降钙素原（免疫层析法）2.36 μg/L（参考范围：0～0.50 μg/L）。

血生化：肌酸激酶同工酶106 U/L（参考范围：0～16 U/L）， 血 氨 26.00 μmol/L（ 参 考 范 围：9.00～30.00 μmol/L），葡萄糖＞34.7 mmol/L，血淀粉酶135.00 μ/L（参考范围：30.00～110.00 μ/L），钾5.65 mmol/L（参考范围：3.50～5.10 mmol/L）， 钠 124 mmol/L（ 参 考 范 围：137～145 mmol/L），氯84 mmol/L（参考范围：98～107 mmol/L），磷酸肌酸激酶3 419.0 U/L（参考范围：55.0～170.0 U/L），乳酸脱氢酶705 U/L（参考范围：313～618 U/L），尿酸948.39 μmol/L（参考范围：208.00～506.00 μmol/L），尿素氮32.73 mmol/L（参考范围：3.20～7.10 mmol/L），肌酐395.50 μmol/L（参考范围：58.00～110.00 μmol/L），总蛋白57.9 g/L（参考范围：63.0～82.0 g/L），碱性磷酸酶 184 U/L（参考范围：38～126 U/L）。生化检验报告：肌酸激酶同工酶4.22 μg/L〔床边检测（POCT）〕（参考范围：0～4.00 μg/L），肌红蛋白246 μg/L（POCT）（参考范围：0～100 μg/L），N末端B型钠尿肽7 038.88 ng/L（POCT）（参考范围：0～125.00 ng/L），肌钙蛋白I 0.07 μg/L（POCT）（参考范围：0～0.06 μg/L）。

上腹部CT提示脂肪肝，颅脑、胸部及下腹部CT平扫未见明显异常。

入院诊断：糖尿病酮症酸中毒、2型糖尿病、脓毒血症、代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾、低钠、低氯血症）、急性肾损伤（非创伤）、甲状腺结节术后。

诊治经过：入院后予以ICU常规护理、病重通知、心电监护、鼻导管吸氧。治疗上予以胰岛素降糖〔胰岛素注射液（商品名：万邦，江苏万邦生化医药股份有限公司，生产批号：21911202）50 U+0.9%氯化钠溶液50 ml并以4～6 ml/h的速率静脉泵入〕、头孢吡肟抗感染〔头孢吡肟（商品名：康利沃普，华北制药河北华明药业有限责任公司，生产批号：SR3190601）2.0 g+氯化钠溶液100 ml，1次/12 h静脉滴注 〕、泮托拉唑抑酸〔泮托拉唑（商品名：韦迪，扬子江药业集团有限公司，生产批号：19053031）40 mg+氯化钠溶液100 ml，1次/d〕、氨溴索化痰〔氨溴索（商品名：全星，海南全星制药有限公司，生产批号：20190508）30 mg+氯化钠溶液100 ml，2次/d，静脉滴注〕、右美托咪定镇定〔右美托咪定（商品名：佑必妥，扬子江药业集团有限公司，生产批号：19042231）0.2 mg+氯化钠溶液48 ml 静脉泵入〕，乳酸钠林格注射液（山东齐都药业有限公司，生产批号：2C19070701，500 ml，1次/d，静脉滴注）、复方维生素（商品名：荃维之，山西普德药业有限公司，生产批号：12190507）1支+氯化钠溶液250 ml，1次/d，静脉滴注，维生素C（上海信宜金朱药业有限公司，生产批号：1931103）2.0 g+氯化钠溶液500 ml临时静脉滴注。患者酮症酸中毒逐渐纠正，检查：HbA1c7.3%（参考范围：4.0%～6.0%），C肽＜0.02 nmol/L（参考范围：0.27～1.28 nmol/L），心肌酶谱逐渐上升，肌钙蛋白I水平逐渐升高。2019-12-06［危］急诊检验报告：肌酸激酶同工酶57.30 μg/L（化学发光法）（参考范围：0～3.70 μg/L），肌钙蛋白I 0.10 μg/L（化学发光法）（参考范围：0～0.06 μg/L）。2019-12-09生化检验报告：肌酸激酶同工酶16.60 μg/L，肌钙蛋白I 8.13 μg/L，具体见表1。2019-12-06心电图：窦性心律，T波改变。2019-12-07心电图：正常心电图。心脏彩超：静息状态下未见明显异常。请内分泌科会诊，考虑FT1DM。请心内科会诊，完善冠状动脉CT血管造影（图1）：左前降支（LAD）中段浅表型心肌桥可能，请结合临床及其他检查；双肺下叶条片影，请结合胸部CT检查（图2），考虑急性心肌炎。后患者转入内分泌科行75 g口服糖耐量试验（OGTT）及C肽释放试验（表2），糖尿病相关自身抗体皆为阴性（抗谷氨酸脱羧酶抗体2.24 U/ml，抗胰岛细胞抗体0.30 COI，胰岛素自身抗体0.94 COI）。呼吸道病毒相关抗体检测阴性，巨细胞病毒DNA检测低于检出限，EB病毒DNA检测：8.64×102，高于检出限。患者血糖控制良好，复查心肌酶谱基本恢复正常后出院。此后长期采用胰岛素治疗，每3个月复查C肽水平，仍＜0.02 nmol/L。

图1 冠状动脉CT血管造影显示左前降支中段浅表型心肌桥可能Figure 1 Coronary CT angiography of the patient showed that the middle segment of left anterior descending coronary artery had a superficial myocardial bridge

图2 胸部CT显示双肺未见明显异常Figure 2 Chest CT of the patient showed no obvious abnormality in both lungs

表1 患者住院期间心肌梗死三项检查变化（化学发光法）（μg/L）Table 1 Changes in TnT of the patient during hospitalization （detected by chemiluminescence）

表2 住院期间75 g OGTT及C肽释放试验Table 2 Results of 75-g OGTT and C-peptide test of the patient during hospitalization

2 讨论

1999年世界卫生组织提出的糖尿病诊断标准中首次将1型糖尿病分为自身免疫性糖尿病和特发性糖尿病两型，即1A型和1B型，特发性1型糖尿病属于1B型［6］。FT1DM发病前常有前驱感染症状：多数患者于起病前有上呼吸道感染症状，其中以发热最常见，并伴有消化道症状，如上腹部疼痛、恶心、呕吐等；起病急骤，出现“多饮、多食、多尿、体质量减轻”症状，1周内迅速发展为糖尿病酮症酸中毒；初诊时，血葡萄糖≥16 mmol/L，但HbA1c＜8.5%；发病时胰岛β细胞功能几乎完全破坏，空腹C肽＜0.1 nmol/L，饭后2 h C肽＜0.17 nmol/L，低于1A型糖尿病患者；糖尿病相关自身抗体阴性；多数患者血淀粉酶、胰脂肪酶和弹性蛋白酶增高，而胰腺CT、B超检查无异常，但有伴发病毒性脑炎、心律失常、急性肾衰竭、横纹肌溶解综合征的报道［7-8］。

2012年日本糖尿病协会重新修订了FT1DM的诊断标准［9］，诊断要点如下：（1）高血糖症状出现7 d内，很快发生糖尿病酮症或酮症酸中毒，尿和/或血清酮体阳性或升高。（2）首诊糖尿病；血糖在起病1周内急剧升高（空腹血糖＞16 mmol/L）且HbA1c＜8.7%。（3）血C肽释放曲线低平；空腹 C肽＜0.1 nmol/L，餐后2 h C肽＜0.17 nmol/L，低于1A型糖尿病患者。其他表现：（4）起病前70%的患者有前驱症状，如发热、上呼吸道感染、消化道症状等，尤其以发热、恶心、呕吐居多。（5）胰岛自身抗体如胰岛素抗体和酪氨酸脱羧酶抗体（IA-2Ab）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）一般检测呈阴性。（6）98%的患者胰淀粉酶、胰脂肪酶及弹性蛋白酶水平不同程度升高，但血清胰脂肪酶增高并非是FT1DM所特有，而主要由酸中毒等严重代谢紊乱等导致。（7）起病急骤，发病至开始胰岛素治疗的时间为1～2周。（8）可在妊娠期间或分娩后发病。（9）与人类白细胞抗原（DRB1*04：05-DQB1*04：01）有关。根据以上诊断要点，FT1DM在中国人群中并不罕见，符合其中前3条即可诊断为FT1DM［10］。

本例患者为中青年男性，起病急剧，既往有糖代谢异常病史半年，起病前有明确的上呼吸道感染病史，发病3 d内发展为糖尿病酮症酸中毒，葡萄糖＞34.7 mmol/L ↑，HbA1c7.3%↑，空腹C肽及餐后2 h C肽＜0.02 nmol/L ↓，糖尿病相关抗体皆为阴性，胰淀粉酶升高（血淀粉酶135.00 μ/L ↑），涉及多个脏器功能损伤（心脏/肾脏/胰腺），根据以上诊断标准考虑FT1DM；同时出现心肌酶谱及肌钙蛋白逐渐升高，心电图呈T波改变，完善冠状动脉CT血管造影未见冠状动脉狭窄或闭塞，排除急性冠脉综合征，随后复查心肌酶谱及心肌梗死指标逐渐恢复正常，考虑为FT1DM合并急性心肌炎；血清中EB病毒DNA升高，提示病毒感染导致心肌炎可能性大，但确诊病毒性心肌炎有赖于心内膜心肌活检。本病例提示FT1DM与急性心肌炎可能存在共同的病因——病毒感染。FT1DM合并心肌炎的病例极少，之前国外也仅有个案报道［11-12］，国内报道2例［13-14］，皆为上呼吸道感染引起的FT1DM合并肌钙蛋白升高，同时出现心电图改变，怀疑急性冠脉综合征，完善冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影后排除，随后肌钙蛋白逐渐降低、恢复正常，心电图亦恢复正常，本病例与之相似，最终考虑为FT1DM合并急性心肌炎。目前有很多关于病毒感染存在于FT1DM中的报道，包括人单纯疱疹病毒6、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、肠道病毒和巨细胞病毒等。CHIOU等［15］报道1例由人单纯疱疹病毒6导致药物超敏反应后发生的FT1DM。YONEDA等［16］报道1例由巨细胞病毒导致的FT1DM。IMAGAWA等［9］指出病毒感染可能是加速免疫反应而导致FT1DM的关键，其可以感染胰岛β细胞，并导致β细胞死亡，从而使得糖尿病呈暴发式发病。推测本病例可能为上呼吸道病毒感染促发胰岛β细胞免疫反应或直接感染胰岛β细胞，并导致β细胞死亡，从而导致FT1DM的发生，而鉴于急性心肌炎的并发，考虑FT1DM是否由病毒感染诱发，EGASHIRA等［12］甚至报道1例FT1DM同时合并急性胰腺炎和急性心肌炎罕见病例，因此本病例为临床探索1型糖尿病发病机制提供了线索。因FT1DM非常少见，而又因该病常以酮症酸中毒起病，临床中很多年轻医生遇见该病时常诊断为酮症酸中毒，而忽略患者胰岛功能几乎完全受损。故临床中在掌握常见病的同时也要加强对少见疾病的学习。就本例患者而言，临床指标和患者病史贯穿疾病诊断过程，临床中需要做的是抓住线索，将FT1DM正确诊断，并与患者既往血糖轻度升高后因使用激素引起血糖升高相鉴别。

作者贡献：余芳进行文章的构思与设计，撰写论文，进行论文的修订；王爱华负责文章的质量控制及审校；金建兰进行文献/资料收集；许成琳进行文献/资料整理；龚敏对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。