免疫抑制治疗IgA肾病97例的效果及预后分析

芮元帆，唐琳

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是我国最常见的原发性肾小球肾炎，该疾病通过肾脏免疫病理显示以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积诊断。IgAN病人对免疫抑制治疗的反应存在显著差异，其预后也存在显著差异，既存在长期稳定，亦存在快速进展至终末期肾脏病（End stage renal disease，ESRD）。而这些差异可能与临床特征及病理特征的多样化有关，一些回顾性和观察性研究表明，活性增殖性病变对免疫抑制治疗有反应，以及病理特征与临床特征在某些程度有一定的相关性。然而哪些特征影响免疫抑制治疗的结果，临床病理特征是否对IgAN有预测价值，目前研究尚少。本研究回顾性分析了经免疫抑制治疗后不同治疗效果的IgAN病人的临床病理特征，分析临床特征与病理指标的相关性，并且分析临床病理特征对IgAN的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：2014年6月至2019年6月在郑州大学第一附属医院肾活检诊断为IgAN的病人；确诊后采取至少6个月免疫抑制治疗的病人，包括在6个月治疗期间进展至终点事件的病人。排除标准：诊断为继发性IgAN的病人，如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎和肝炎相关肾小球肾炎；在确诊前已经接受过免疫抑制治疗的病人；未达到终点事件的失访病人；IgAN病人肾活检病理为M0E0S0T0-C0，病变与微小病变相似的病人；本研究获郑州大学第一附属医院医学科研伦理委员会批准（2019-KY-015），病人或其近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 病人的分组情况

将纳入研究的病人根据治疗期间的血肌酐和平均尿蛋白定量水平分为完全缓解组，部分缓解组，未缓解组。完全缓解定义为治疗期间平均尿蛋白定量＜0.5 g/24 h，血清白蛋白水平≥35 g/L，血肌酐水平稳定（定义为不超过基线值的25%）。部分缓解定义为治疗期间0.5 g/24 h≤平均尿蛋白定量＜1.0g/24h，血清白蛋白水平≥35g/L，血肌酐水平稳定（定义为不超过基线值的25%）。未缓解被定义为治疗期间平均尿蛋白定量≥1.0g/24h，或在治疗期间进展到终点事件。记录病人进展至终点事件的时间，并对未进展至终点事件的病人随访至2020年6月。终点事件包括病人进入ESRD或血肌酐水平较基线值翻倍，或因肾脏疾病死亡。

1.2.2 资料收集

收集入选病人初次肾活检时的临床资料，包括性别、年龄、血压、血红蛋白、血白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、血尿酸、血肌酐、估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、24小时尿蛋白量和牛津病理分型结果。平均动脉压采用（1/3×收缩压+2/3×舒张压）公式进行计算。用CKDEPI方程估算肾小球滤过率。牛津病理分型定义：采用2016年更新的牛津病理分型系统，包括M（M0，系膜增殖积分＜0.5；M1，系膜增殖积分＞0.5）、E（E0，无毛细血管内细胞增多；E1，伴毛细血管内细胞增多）、S（S0，无节段性硬化或粘连；S1，伴节段性硬化或粘连）、T（T0，肾小管萎缩/间质纤维化≤25%；T1，肾小管萎缩/间质纤维化26%～50%；T2，肾小管萎缩/间质纤维化＞50%）和C（C0，无细胞性/细胞纤维性新月体；C1，细胞性/细胞纤维性新月体0～25%；C2，细胞性/细胞纤维性新月体≥25%）。所有肾脏病理结果由郑州大学第一附属医院肾脏病理实验室的两位病理专家分别独立阅片完成。此外，还记录治疗期间各组不良事件的发生情况。

1.2.3 统计学方法

所有统计分析均采用SPSS24.0软件进行。对于不符合正态分布的定量资料使用

M

（

P

，

P

）描述，两组间及多组间非正态分布的定量变量采用Jonckheere-Terpstra检验进行趋势比较。分类变量用例（%）描述，用

χ

检验或Fisher精确检验比较组间差异，多组间两两比较采用bonferroni校正。将单因素分析有差异的因子纳入多变量二元logistics回归中进行分析，采用OR以及95%

CI

表示。利用单因素和多因素Cox回归评价分析免疫抑制治疗后肾脏预后的影响因素。Cox回归分析结果采用HR及95%

CI

表示。

P

＜0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及实验室、病理检查指标比较

有97例病人符合所有纳入标准，并根据治疗结果分为三组：完全缓解组（n=44）、部分缓解组（n=17）和未缓解组（n=36）。病人的基线人口学和临床特征、病理特征见表1。与完全缓解组、部分缓解组的病人相比，未缓解组病人的三酰甘油、平均动脉压和尿蛋白水平较高，eGFR水平较低，S1、T2的比例高于其他两组，均差异有统计学意义（

P

＜0.05），见表1。

表1 IgA肾病97例不同疗效组基线资料对比

2.2 随访及肾病结局

三组间中位随访时间差异有统计学意义（

P

＜0.001）。在随访期间共有30例病人（30.9%）到达终点事件，其中包括，完全缓解组2例（4.5%），部分缓解组4例（23.5%），未缓解组24例（66.7%），与完全缓解组、部分缓解组相比，未缓解组达到终点事件的发生率更高（

P

＜0.001），完全缓解组及与部分缓解组之间差异无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗期间总不良反应发生率为17.5%（17例），三组间不良反应的差异无统计学意义（

P

＞0.05），见表2。

表2 免疫抑制治疗IgA肾病97例的不同疗效组随访情况

2.3 肾活检时牛津病理分型与临床特征的相关性分析

本研究将影响治疗结果的因素按牛津分型进行分组，得出系膜细胞增生、毛细血管内增生病变严重程度与尿蛋白水平相关，呈上升趋势（均

P

＜0.05），肾小管间质萎缩/纤维化病变严重程度与肾活检时平均动脉压、三酰甘油水平相关，呈上升趋势（

P

＜0.05）；与eGFR也相关，呈下降趋势（

P

＜0.05）。新月体病变及节段硬化/粘连与这些临床特征均无关（均

P

＞0.05）。见表3。

表3 免疫抑制治疗IgA肾病97例肾活检时牛津病理特征与临床特征的相关性分析

2.4 影响治疗结果的多因素logistic分析

将治疗结果作为结局变量，分为［0=缓解组（完全缓解组+部分缓解组），1=未缓解组］，再将差异有统计学意义的变量（三酰甘油、平均动脉压、尿蛋白、eGFR、S1、T2）纳入多因素logistics回归分析，纳入混杂因素后，结果得出尿蛋白和eGFR水平、以及S病变是影响治疗结果的因素，其中尿蛋白以及S病变是免疫抑制治疗效果的危险因素（

OR

值分别为4.699、99.456，

P

＜0.05），而eGFR是保护因素（

OR

值为0.154，

P

=0.002），见表4。

表4 IgA肾病97例影响免疫抑制治疗结果的多因素logistics回归分析结果

2.5 预后分析

单因素Cox比例风险模型分析结果显示，牛津分型病理特征中，伴有T2病变的IgAN病人进入终点事件风险明显高于T0病人（HR=18.469，P＜0.001）。临床特征中，肾活检时eGFR、血红蛋白水平越低，IgAN病人进入终点事件的风险越高（HR＜1，P＜0.05），肾活检时平均动脉压、24小时尿蛋白定量、三酰甘油水平越高，IgAN病人进入终点事件的风险越高（HR＞1.0，P＜0.05）。而肾活检时尿红细胞、总胆固醇、血白蛋白水平，以及M1、E1、C1和C2是否存在，都与IgAN病人的肾脏预后无关。将上述有统计学意义的变量纳入多因素Cox比例风险模型结果显示，经免疫抑制治疗后，T2病变是IgAN病人肾脏不良预后的独立危险因素（

HR

=7.802，95%

CI

：1.755～34.697，

P

=0.007），并 且 基 线eGFR是肾脏预后的保护因素（

HR

=0.211，95%

CI

：0.077～0.577，

P

=0.002），见表5。

表5 IgA肾病97例不良预后危险因素Cox生存分析结果

3 讨论

IgAN治疗方案的选择，尤其选择免疫抑制治疗，在2020年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）中提出需要个体化评估病人疾病进展和不良反应的风险。本研究作为一项回顾性研究，仅纳入了经过免疫抑制治疗的IgAN病人进行评估，旨在了解影响免疫治疗效果的相关因素，并评估了免疫抑制治疗后临床及病理指标的预测价值。目前临床上广泛应用的牛津病理分型，其纳入的5项病理指标被认为是IgAN进展的独立预测危险因子，但最近一项基于VALIGA研究人群的研究指出，M、E、S、C均与使用免疫抑制治疗相关，免疫抑制剂的使用可能对病理指标的预测价值产生了影响。并且牛津分型病理指标与临床指标之间存在一定的相关性，很难单独讨论某一指标对IgAN的价值。本研究通过不同疗效组之间对比，得出可能影响IgAN免疫抑制治疗效果的因素包括，平均动脉压、尿蛋白、三酰甘油、eGFR的临床指标，以及S、T病变的牛津病理指标。其中三酰甘油作为临床指标，有研究发现，合并高三酰甘油血症的IgAN病人，其尿蛋白水平较高，eGFR较低，肾脏病理也较差，本研究也发现IgAN病人中未缓解组三酰甘油水平更高，且与毛细血管内细胞增生及肾小管萎缩/间质纤维化病变程度有关。虽然三酰甘油在本研究中并未发现是IgAN进展的独立危险因素，但仍有影响肾脏预后的作用。这些都可能跟高三酰甘油血症对肾小动脉、肾小管-肾间质等肾脏结构和功能的损伤有关，且早期的三酰甘油即可以加重肾脏病变。不过有研究指出给予降脂药物治疗能显著降低IgAN尿蛋白水平，延缓肾功能恶化，改善预后。因此，临床上应重视IgAN病人的降脂治疗，尤其是对于高三酰甘油血症的及时干预。

本研究发现，肾活检时尿蛋白水平是免疫抑制治疗IgAN的独立危险因素。而很多研究一致认为尿蛋白（持续＞1 g/d）是IgAN病人进展的危险因素，并且蛋白尿水平的降低与肾脏结局的改善独立相关，因此降低尿蛋白水平是治疗IgAN的关键。尿蛋白的产生被认为是由活动性病变或肾小球硬化伴高滤过、肾小管损伤等原因引起，其中活动性病变包括肾小球系膜细胞增生、内皮细胞增生以及新月体形成等。本研究中也得出肾活检时尿蛋白水平与系膜细胞增生及毛细血管内细胞增生病变程度相关。而一项重复肾活检的研究明确得出，在免疫抑制治疗后肾小球内皮细胞增生、系膜细胞增生、新月体病变和袢坏死等活动性病变明显逆转，同时组织学病变逆转的病人，其尿蛋白和血尿水平也明显下降。同样地，本研究也发现，免疫抑制治疗期间将尿蛋白维持在1 g/24 h以下以及血肌酐稳定的病人，肾脏的随访时间更长。且经过免疫抑制治疗后，M病变和E病变也不再具备预测肾脏进展的价值。

新月体病变作为牛津分型中新纳入的IgAN肾脏进展的独立预测因子，目前备受争议。Haas等人通过对3 096名IgAN病人的回顾性研究得出，仅在未使用免疫抑制治疗的前提下证实新月体病变具有独立预测价值。新月体病变，尤其是细胞性/细胞纤维性新月体一直被认为是活动增殖性病变，并且对经过免疫抑制治疗的IgAN病人进行重复肾活检时，发现第1次肾活检存在的C病变有76.4%（39例）逆转。但关于IgAN的多项研究却指出C2无论是否接受免疫抑制治疗，肾脏预后都不会明显改善，这可能与弥漫性肾小球新月体生成促进了肾小管间质的损伤有关，也是各种肾小球疾病转变成进展性肾病的一个标志。一项多中心研究认为C2是IgAN病人进展至ESRD和eGFR减半的强预测因子，但是该研究共纳入3 380例IgAN病人，C2病人仅占1.8%（60例），并且其纳入的C2病人中eGFR、尿蛋白和T病变指标，均明显差于C0和C1病人。而本研究中纳入的IgAN病人中C2占17.5%（17例），且不同程度新月体病变病人中eGFR和尿蛋白水平并无差异，且C2不具备IgAN病人进展独立预测价值，可能与其对免疫抑制治疗有反应有关，结合本研究结果，在利用新月体病变判断IgAN病人肾脏预后时，不能仅考虑其病变程度，还需要同时判断T病变等指标的严重程度。不过本研究纳入的C2样本过少，还需要加大样本量去证实。

对比其他牛津分型指标，S病变是牛津病理分型最为常见的病变，67%～86%的IgAN病人在初次肾活检时就存在节段硬化或粘连。本研究中，S1病变是免疫抑制治疗效果差的独立危险因素，但经Cox回归分析后并未发现其具备IgAN进展的独立预测价值。这与一项中国的多中心研究得出的结果一致，该研究认为S1病变在人群中过于普遍，例如本研究纳入的IgAN病人中S1病变就占了82.4%，且S病变中包含袢粘连和肾小球节段硬化，但该研究得出袢粘连与肾脏预后并无显著相关，因此认为其与肾小球节段硬化合并为S病变，反而降低了肾小球节段硬化的预测价值。本研究中T2病变虽不能独立影响免疫抑制治疗效果，但未缓解组T2病变比例明显高于其他两组，且始终是IgAN进展的独立危险因素，这一点也已经被很多研究所证明，其中有研究还指出接受免疫抑制治疗后肾间质纤维化和肾小管萎缩的病人没有减少，其eGFR的下降率还明显高于仅接受肾素-血管紧张素系统阻断剂（renin-angiotensin system blockade，RASB）治疗的病人。本研究在免疫抑制治疗期间引起的不良反应的总发生率不高，且不同疗效组差异无统计学意义，但不可忽略的是，一项大规模的随机对照试验指出，糖皮质激素治疗组发生不良事件的风险较安慰剂组增加了11%，尤其是对于低水平的eGFR（＜30 mL·min·1.73m），免疫抑制治疗的毒性作用显著，同时本研究也得出低eGFR水平是免疫抑制治疗效果和IgAN进展的独立危险因素。结合以上，对于低eGFR水平且伴有T2病变的IgAN不建议使用免疫抑制治疗。

综上所述，在IgA肾病病人中，临床指标中，基线eGFR、尿蛋白是影响治疗结果的独立因素，仅eGFR能独立预测肾脏预后。牛津分型指标中，S1病变是治疗效果差的独立危险因素，伴S1病变的病人肾脏预后差，但其不具备独立预测价值。仅T2病变不受治疗限制，仍然具有独立预测价值。M、E和C病变在经过免疫抑制治疗后均不再具有预测价值。然而，本研究作为一个回顾性研究，一些样本随访时间短，且仅纳入单中心的经免疫抑制治疗的病人数据，样本量较小。因此，研究结果尚需更大样本量、多中心研究以及延长随访时间进行验证。