新生儿凝血功能障碍的诊断探讨

金美花，尹明姬

（延边大学附属医院 儿科，吉林 延吉）

0 引言

在新生儿时期凝血系统处于一个不断完善成熟的过程,与成人有很大不同,在整个新生儿时期止、凝血系统呈一个低活性的状态。然而，目前临床上，新生儿凝血相关检验参考值范围仍采用成年人的参考值范围，这将给新生儿出血、新生儿凝血障碍相关疾病的及早诊断、预防和治疗带来困扰。因此充分认识新生儿与成年人凝血系统的差异，了解新生儿凝血功能的评估及常见的新生儿出血原因，对新生儿凝血障碍相关疾病的及早诊治及预防有着重大意义。本文就以上方面做一简要综述。

1 病史采集

1.1 家族史

血友病A和B是凝血因子Ⅷ和Ⅸ缺乏引起的性染色体隐性遗传病,发病于男孩。凝血因子Ⅺ缺乏引起的血友病C和纤维蛋白原缺乏症，Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等血液凝血因子功能障碍大部分是常染色体隐性遗传，男女均可发病，多与近亲结婚有关[1]。Von Willebrand（VW）病是常染色体显性遗传。

1.2 孕母病史

免 疫 性 血 小 板 减 少 症（Immune Thrombocytopenic Purpura, ITP）或系统性红斑狼疮孕妇的抗血小板自身抗体IgG致产妇及新生儿的血小板减少。产妇和新生儿均有血小板减少或产妇有ITP病史时考虑此诊断[2]。携带自身抗体的新生儿中约10%伴随血小板减少，1%以下合并脑出血。

新生儿同种免疫血小板减少症（Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia, NAIT）是由于母亲对胎儿的不相容父系来源的血小板抗原产生同种血小板抗体，通过胎盘进入胎儿引起血小板减少。近半数发生在首次妊娠。患此病患儿中10-20%合并脑出血，其中一部分患儿产前已开始出血[3]。NAIT患儿母亲的血小板数正常，血小板输注无效，可与ITP鉴别。

孕母有子痫前期、宫内发育迟缓、糖尿病或心血管疾病史，可使胎盘功能不全，导致其新生儿血小板减少，需进行TORCHES（Toxoplasma, Rubrlla, Cytomegalovirus, Herpes, Simplex, Syphilis）等先天病毒感染检查。

1.3 孕母用药情况

一些药物可影响孕妇的止血功能及诱发新生儿的出血性疾病。苯巴比妥或本妥英钠等镇静药，香豆素等抗凝剂，异烟肼或利福平等抗结核药物在肝脏诱导异常凝血酶原（Proteins Induced In Vitamin K Absence, PIVKA）的形成[4]。缺乏维生素K状态下合成的PIVKA不具有凝血因子的功能，导致新生儿的脑、胃肠、皮下组织等身体多处部位出血。阿司匹林等非甾体类抗炎药物可抑制血小板的粘附及聚集功能，奎尼丁等抗心律失常药物可引起血小板减少。

1.4 出血发病时间

免疫性血小板减少症是生后24h内出现，新生儿维生素K缺乏性出血症常出现在生后2～7 d。蛋白C缺乏导致的新生儿紫癜发生在生后2h至6 d[5]。

1.5 维生素K注射

维生素K不易通过胎盘，新生儿生后前几天肠道菌群很少，通过肠道细菌合成的维生素K也少，且母乳中维生素K含量低，故容易发生维生素K缺乏引起的新生儿出血症。故新生儿出生早期预防性肌注维生素K11 mg。

2 体格检查

2.1 出血时患儿是否有疼痛或不适症状？

三级患有疾病新生儿可出现哭闹或活动力减少，宫内生长发育迟缓，低氧血症，酸中毒，低血糖等表现。也可合并弥散性血管内凝血或消耗性血小板减少。易合并感染、坏死性小肠结肠炎、肝损伤等疾病，尤其极低出生体重儿因胚胎生发基质的未成熟易引起脑室出血。

体格检查时健康的婴儿表现为精神状态好、活动力好、体重增长良好以及无基础疾病。足月儿出血原因最常见为免疫相关的血小板减少症以及维生素K缺乏引起的新生儿出血症，缺乏凝血因子如血友病等。

2.2 局限性或全身性出血？

颜面部点状出血、帽状腱膜下出血以及脐带切面出血是新生儿常见的局限性出血。大部分与分娩损伤及脐带结扎管理有关，极少伴有基础出血疾病。

全身出血常见于皮肤及粘膜、静脉穿刺部位、胃肠、肾脏、中枢神经系统等部位的多发出血或出血倾向，通常有DIC、维生素K缺乏、肝脏疾病、遗传性凝血因子缺乏等基础疾病。血友病A是先天性凝血功能障碍疾病中常见的新生儿期发病的疾病。当凝血因子Ⅷ活性度小于1%时出现重度出血。表现为脑出血或静脉穿刺部位出血，肌肉或关节出血常出现在婴儿期以后[4]。

2.3 出血性病变的特征

皮肤表面的点状出血或斑点状出血以及粘膜出血常提示血小板减少或血小板功能障碍。紫色斑点常出现于DIC或维生素K缺乏以及肝脏疾病等凝血功能障碍性疾病[6]。

2.4 局限性或全身性出血？

肝脾肿大的患儿考虑为先天性感染或胎儿Rh溶血性疾病。肝脏疾病、感染或头部血肿患儿常伴有黄疸。宫内发育迟缓、小头畸形以及视网膜病变提示先天性感染。惊厥或呼吸暂停等中枢神经系统症状是脑出血的特异性表现，肺出血时伴有呼吸障碍[7]。

血小板减少引起的新生儿出血性疾病中，部分查体所见有助于诊断出血性基础疾病（表1）。

表1 出血新生儿血小板减少病因及阳性体征

3 体格检查

3.1 筛查

3.1.1 全血细胞计数（Complete Blood Count, CBC）

失血或TORCHES等先天感染可引起红细胞压积（＞45%）异常下降，白细胞增多症是失血后的应激反应。部分NAIT可伴有中性粒细胞减少症。血小板数小于150×109/L时可诊断为血小板减少症。引起新生儿血小板减少症原因很多，临床上主要分为生后72h内发生的早发型以及之后发生的晚发型。类型分类有助于新生儿血小板减少症的病因分析（表2）。

表2 胎儿和新生儿血小板减少症的分类

3.1.2 外周血图片检查

外周血图片检查对血小板计数及大小，种类的检查起重要作用。免疫机制引起的血小板减少时可观察到直径3-4 μ可大小增大的血小板。DIC时可观察到分裂的红细胞[8]。

3.1.3 凝血酶原时间（Prothrombin, PT）

PT是在患儿的血浆中加入促凝血酶原激酶和钙离子，使凝血酶原变为凝血酶，后者使纤维蛋白原转变成纤维蛋白。观察血浆凝固所需时间即为凝血酶原时间。凝血过程中凝血因子Ⅶ被促凝血酶原激酶活性化，Ⅴ因子存在下，X因子被激活，凝血酶原转变成凝血酶，继而纤维蛋白原转变成纤维蛋白，观察纤维蛋白聚合成可检测程度的聚合体的全过程。凝血酶原时间测定是检查机体外源性凝血系统功能有无障碍的过筛试验，也是临床抗凝治疗的重要监测指标。新生儿PT超过17 s为异常，提示缺乏V、Ⅶ、X因子，纤维蛋白原、凝血酶原或含有抑制这些物质的因子[6]。采血标本时放入3.2%枸橼酸钠血凝管，抗凝剂与血比例为1:9。红细胞压积大于55%的患儿应减少抗凝剂量。

3.1.4 活化部分凝血活酶时间（aPTT）

aPTT为检查内源性凝血系统是否正常的筛选试验。足月儿的aPTT超过64 s为异常，提示缺乏Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，前激肽释放酶及高分子量激肽原或含有抑制这些因子的物质。纤维蛋白原、凝血酶原或者V、X因子的活性减少时也会增加，但PT的变化更为敏感。怀疑出血疾病时与PT检查相并行。

3.2 特殊功能检查

3.2.1 出血时间（Bleeding Time, BT）

指在一定条件下，人为刺破皮肤毛细血管后，从血液自然流出到自然停止所需的时间。这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验。

正常BT值2～9 min（平均4 min），血小板降至100×109时BT开始延长。血小板功能异常、VW病、孕妇阿司匹林服用病史、DIC等疾病时BT也延长。

因属于有创检查，特别是在新生儿不建议进行此检查。

3.2.2 血小板功能分析仪PFA-100

PFA-100系统使全血通过毛细试管，其上涂有胶原和肾上腺素（以刺激血小板聚集）的生物活性膜，活化的血小板粘附到膜的表面并聚集形成血小板栓，血小板栓能使膜的中央孔闭合，从而使血流停止，测定小孔完全被血小板阻塞前所需要的时间即闭合时间（Closure Time, CT），CT检测范围为300 s以内。闭合时间反映了血小板的功能。PFA-100评价可代替BT检查[9]。新生儿血小板凝集、反应等能力较成人低，但因其血中血红蛋白、VW因子、瑞斯托菌素辅助因子浓度较成人高，故认为新生儿CT较成人短（表3）。

表3 血小板功能分析-100结果

3.2.3 骨髓检查

怀疑骨髓功能衰竭引起的血小板减少时进行检查。先天性白血病患者骨髓见大量原始细胞（25%以上），Wiskott-Aldrich综合征患者骨髓可见成熟障碍的巨核细胞[8]。

3.2.4 凝血因子

低纤维蛋白原血症（＜150 mg/dL）出现在DIC等消耗性疾病、肝脏疾病、溶栓治疗等。纤维蛋白原降至50～75 mg/dL以下时PT和aPTT、凝血酶时间延长且有出血倾向[10-11]。

有出血性疾病家族史或健康患儿中aPTT延长时可考虑检查Ⅷ、Ⅸ、VW等因子。

3.2.5 纤维蛋白降解产物（Fibrin Degradation Products, FDP）及D-二聚体

FDP是纤维蛋白及纤维蛋白原被纤溶酶分解的产物，用于纤维蛋白溶解的筛查，D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块,主要反映纤维蛋白溶解功能，较FDP更能反映血栓情况，是纤维蛋白溶解的确诊检查[12]。

在DIC、深部静脉血栓、肺栓塞等疾病时其水平增加。

3.2.6 高凝状态评价检查

抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）或蛋白C、蛋白S等抗凝因子的缺乏可诱发血栓形成。AT-Ⅲ抑制凝血酶和活化的Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子，新生儿其值低于18 mg/dL时需引起注意。蛋白C抑制活化的Ⅴ和Ⅶ因子，蛋白S是蛋白C的辅助因子。

遗传因素、重症感染、肝脏疾病等可引起抗凝因子缺乏，检验结果与DIC一致，因广泛血管内血栓形成导致爆发性紫癜。

3.3 其他检查

3.3.1 Apt检查

怀疑新生儿消化道出血，为除外分娩时咽下母亲血的羊水时可做此检查。血便或新生儿的混有血性物质的胃内容物1份加5份水，离心10 min，取上清液4 mL加1%NaOH 1 mL后观察颜色变化，变为棕色为母体血，颜色无变化为新生儿血。

3.3.2 肝功能检查

TORCHES等感染或患有肝脏疾病时可出现ALT及AST等转氨酶上升，出现高胆红素血症，低蛋白血症等。

3.3.3 影像学检查

一些患有颅内出血的患儿可不伴有惊厥等神经系统异常表现。尤其患有脑室出血的早产儿中25%～50%情况下可无相关症状[13]，故有危险因素的患儿需定期检查头颅超声检查，疑有硬膜下出血或脑实质等出血时行头颅CT或MRI检查[14]。

4 出血性疾病的鉴别诊断

新生儿期出血性疾病的鉴别需先采取病史、查体、一系列筛查后诊断其基础疾病，根据出血当时患儿外观是否健康或病态，可分为两群进行评价，见表4。

表4 新生儿出血性疾病的不同诊断

病态面容患儿有血小板减少、PT及aPTT增加考虑DIC可能性大，仅有血小板减少症时考虑有先天感染、细菌或真菌感染，坏死性小肠结肠炎。伴有血尿或高血压等时考虑肾静脉血栓。血小板正常、PT及aPTT增加时考虑肝素使用后或患有肝脏疾病。虽筛查未见异常，早产或伴有低氧血症、酸中毒，使用碳酸氢钠等高渗性溶液情况下可引起出血性疾病。新生儿重症监护室住院的患儿中约20%发生应激性消化道出血，其诱因是机械通气、分娩延迟、难产、低血压等[15]。

貌似健康患儿仅出现血小板减少可先考虑NAIT或ITP等免疫性疾病。血小板数正常，PT及aPTT增加时可考虑维生素K缺乏引起的新生儿出血，与纯母乳喂养，产妇的药物使用情况，肠道疾病引起的吸收障碍，新生儿胆汁淤积等有关[16]。aPTT单独增加时考虑血友病或VW病等遗传性疾病。虽然筛查未见异常，但可发生与产伤、血管畸形等有关的脑出血。腹泻带有血丝或粘液时考虑食物过敏引起的胃肠道出血，便常规可出现便潜血阳性或白细胞增加、血常规中嗜酸性粒细胞增多。血小板功能异常或ⅩⅢ因子缺乏等罕见疾病时筛查也正常。

5 结论

临床上对伴有出血的新生儿需进行止血障碍的评价，对出血性疾病的家族史，产妇的病史及药物使用情况，出血发生时间，维生素K使用情况等进行病史采集。出血当时先对患儿外观健康或病态外貌进行评价，出血范围，出血性病变特征进行检查。伴随的身体某部位畸形有助于疾病诊断。根据临床表现及筛查结果进行凝血因子等追加检查，检查结果是根据患儿纠正胎龄相应的参考值而判定。血小板功能分析可用于出血时间的评价，纤维蛋白原分解产物和D-二聚体各用于纤维蛋白溶解筛查及确诊检查。aPTT检查有助于排除产妇血液，临床上无症状脑出血多见，高危患儿需进行影像学检查。