急性心力衰竭患者Ghrelin与NT-proBNP水平的预后预测价值

邓潮超 朱鹏立 黄峰 肖华贞

【摘要】 目的：研究急性心力衰竭患者胃促生長素（Ghrelin）、氨基端B型利钠肽原前体（NT-proBNP）水平的预后预测价值。方法：选择241例急性心力衰竭患者，测定血浆Ghrelin和NT-proBNP水平，采用电话随访，记录死亡时间。采用Kaplan-Meier曲线做生存分析，采用Cox比例风险回归模型比较组间事件风险比（HR）。结果：所有患者，随访时间0～565 d，中位数时间为151 d。低Ghrelin组和高Ghrelin组年龄、舒张压、钠、肌酐、急性心肌梗死比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。高Ghrelin组（Ghrelin>9.19 ng/mL）全因死亡率低于低Ghrelin组（Ghrelin≤9.19 ng/mL）（P<0.05）。高NT-proBNP组（NT-proBNP>3 801.0 pg/mL）和低NT-proBNP（NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL）心率、血红蛋白、钠、肌酐、左心室舒张末期容积、左心室射血分数、冠心病、急性心肌梗死比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。高NT-proBNP组全因死亡率高于低NT-proBNP组（P<0.01）。Kaplan-Meier曲线显示，高Ghrelin组的中位生存时间长于低Ghrelin组（P<0.01），低NT-proBNP组的中位生存时间长于高NT-proBNP组（P<0.05）。Cox比例风险模型分析显示，低Ghrelin高NT-proBNP组发生死亡事件风险为高Ghrelin低NT-proBNP组5.346倍[95%CI（1.461，19.561），P<0.01]。结论：低Ghrelin、高NT-proBNP水平的急性心力衰竭患者预后差。

【关键词】 急性心力衰竭 Ghrelin NT-proBNP 预后

Prognostic Value of Ghrelin and NT-proBNP in Patients with Acute Heart Failure/DENG Chaochao， ZHU Pengli， HUANG Feng， XIAO Huazhen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： 0-080

[Abstract] Objective： To study prognostic value of Ghrelin and NT-proBNP in patients with acute heart failure. Method： Clinical data of 241 patients with acute heart failure were collected， plasma Ghrelin and NT-proBNP levels were determined， telephone follow-up was performed， and time of death was recorded. Kaplan-Meier curve was used for survival analysis， and Cox proportional risk regression model was used to compare the inter-group event risk ratio （HR）. Result： All patients were followed up for 0-565 d， with a median of 151 d. There were statistically significant differences in age， diastolic blood pressure， sodium， creatinine and acute myocardial infarction between the low and high Ghrelin group （P<0.05）. All-cause mortality rate of high Ghrelin group （Ghrelin>9.19 ng/mL） was lower than that of low Ghrelin group （Ghrelin≤9.19 ng/mL） （P<0.05）. There were significant differences between the high NT-proBNP （NT-proBNP>3 801.0 pg/mL） group and the low NT-proBNP （NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL）

in heart rate， hemoglobin， sodium， creatinine， left ventricular end-diastolic volume， left ventricular ejection fraction， coronary heart disease， and acute myocardial infarction （P<0.05）. All-cause mortality rate of high NT-proBNP group was higher than that of low NT-proBNP group （P<0.01）. Kaplan-Meier survival curve showed that the median survival time of high Ghrelin group was higher than that of low Ghrelin group （P<0.01）. The median survival time of low NT-proBNP group was higher than that of high NT-proBNP group （P<0.05）. Cox proportional hazards model analysis showed that， the death occurred HR of the low Ghrelin and high NT-proBNP group compared with the high Ghrelin and low NT-proBNP group was 5.346 [95%CI （1.461， 19.561）， P<0.01]. Conclusion： The low Ghrelin level and high NT-proBNP level have poor outcome in patients with acute heart failure.

[Key words] Acute heart failure Ghrelin NT-proBNP Prognosis

First-authors address： Fujian Provincial Hospital South Branch， Fuzhou 350000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.019

心力衰竭是常见危重病，住院死亡率3%～13%，半年内再住院率达50%，5年死亡率高达60%，预后差[1-2]。氨基端B型利钠肽原前体（NT-proBNP）在心力衰竭的诊断、预后预测都有重要价值，但是仍有局限性，在肾功能不全、高龄的患者中局限性尤其大。因此，在心力衰竭患者的诊断、疗效判断及预后预测等方面，各国指南均推荐联合多种标志物检测。胃促生长素（Ghrelin）是一种活性多肽，由28个氨基酸构成[3]。研究表明，Ghrelin对心脏有多种益处，包括扩张血管、抑制交感神经活性、调节能量代谢、延缓心脏重构和正性肌力等[4-6]。动物实验表明，大鼠Ghrelin基因人为敲除后，心功能和生存率显著降低[7]，肌钙蛋白T部分基因敲除的心力衰竭大鼠中，生理盐水对照组死亡率高于Ghrelin治疗组[8]。国内一项随访研究显示，在慢性心力衰竭患者中心血管事件组Ghrelin水平与非事件组有差异[9]。但在急性心力衰竭患者中，Ghrelin的预后价值尚无相关报道。本研究旨在探讨急性心力衰竭患者中Ghrelin和NT-proBNP水平预后预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月-2015年1月就诊于福建省立医院的241例急性心力衰竭患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁;（2）诊断为急性心力衰竭。排除标准：（1）合并恶性肿瘤且预计寿命少于两年;（2）合并消化性溃疡;（3）胃切除病史。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）Ghrelin和NT-proBNP水平的测定：入院时即刻用EDTA抗凝管采集5 mL静脉血2管，高速低温离心（4 ℃，3 000 r/min）分离血浆，-80 ℃冻存。NT-proBNP由医院免疫实验室统一测定。Ghrelin测定采用美国凤凰城公司酶联免疫吸附试剂盒，检测浓度范围0～100 ng/mL，线性范围0.09～1.2 ng/mL，批间差异<15%，批内差异<10%。（2）收集患者入院时临床资料，以入院时间为随访开始时间，记录出院结局及时间。存活出院患者，通过电话随访获取生存资料。随访的终点事件为全因死亡，最终截止时间为2016年2月1日。

1.3 观察指标 （1）以Ghrelin中位数为界值，分为低Ghrelin组（Ghrelin≤9.19 ng/mL，n=121）和高Ghrelin组（Ghrelin>9.19 ng/mL，n=120）。比较两组全因死亡率并采用Kaplan-Meier曲线做生存分析。（2）以NT-proBNP中位数为界值，分为低NT-proBNP组（NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL，n=121）和高NT-proBNP組（NT-proBNP>3 801.0 pg/mL，n=120）。比较两组全因死亡率并采用Kaplan-Meier曲线做生存分析。（3）采用Cox比例风险回归模型比较组间事件风险比（HR）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;非正态分布计量资料用M（P25，P75）表示，比较用Mann-Whitney U检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。采用Kaplan-Meier法比较组间中位生存时间，多组间事件风险采用Cox比例风险回归模型比较。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 失访及全因死亡情况 241例患者中，失访54例，失访率22.4%，其中17例失访是由手机号码变更导致。随访时间0～565 d，151（14，449）d。全因死亡57例，占23.7%。

2.2 低Ghrelin组和高Ghrelin组全因死亡率及中位生存时间比较 两组性别比例、体质指数、收缩压、心率、血红蛋白、左心室舒张末期容积、左心室射血分数、冠心病、高血压、扩张型心肌病比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组年龄、舒张压、钠、肌酐、急性心肌梗死比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。高Ghrelin组全因死亡率为15.8%（19/120），低于低Ghrelin组的31.4%（38/121）（字2=8.090，P<0.05）。高Ghrelin组的中位生存时间为361 d长于低Ghrelin组的65 d（字2=9.427，P<0.01）。见图1。

2.3 低NT-proBNP组和高NT-proBNP组全因死亡率及中位生存时间比较 两组年龄、性别比例、体质指数、收缩压、舒张压、高血压、扩张型心肌病比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组心率、血红蛋白、钠、肌酐、左心室舒张末期容积、左心室射血分数、冠心病、急性心肌梗死比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。高NT-proBNP组全因死亡率为35.8%（43/120），高于低NT-proBNP组11.6%（14/121）（字2=19.642，P<0.01）。Kaplan-Meier生存分析显示，低NT-proBNP组的中位生存时间为398 d长于高NT-proBNP组的52 d（字2=23.205，P<0.05）。见图2。

2.4 NT-proBNP和Ghrelin水平联合预测全因死亡事件风险比 研究对象以NT-proBNP及Ghrelin的中位数为界分为：高NT-proBNP低Ghrelin组（n=72）、高NT-proBNP高Ghrelin组（n=48）、低NT-proBNP低Ghrelin组（n=49）、低NT-proBNP高Ghrelin组（n=72）。Cox比例风险回归模型分析显示，校正年龄、性别比例、收缩压、肌酐、左心室舒张末期容积、左心室射血分数、冠心病和急性心肌梗死比例后，与低NT-proBNP高Ghrelin组比，高NT-proBNP低Ghrelin组死亡风险为5.346[95%CI（1.461，19.561），P<0.05]。

3 討论

急性心力衰竭是常见的急危重症，预后差，心衰再入院率及死亡率高。研究随访结果表明，急性心力衰竭患者因心衰再入院率为11.9%～43.9%，1年全因死亡率高达17.4%～28.3%[10-12]，本研究全因死亡率为23.7%。因此，急性心力衰竭患者需要有效的病情和预后预测，以便尽早采取更佳的干预措施改善预后。

在急性心力衰竭中，NT-proBNP的诊断和预后预测价值无可厚非。但是，NT-proBNP并不是完美无缺的标志物。大量研究着力于寻找其他指标与NT-proBNP联合使用。在急性心力衰竭患者中，有报道将HCT、CRP、血红蛋白浓度、ST2、氧化三甲胺、细胞凋亡活性作为联合指标，表明联合检测可提高预测价值[11，13-15]。但是，目前并无一致方案，仍不断努力寻找新指标。Ghrelin是Kojima最早在大鼠胃黏膜中发现，血液中的大部分Ghrelin来源于胃肠道，少部分由心血管系统合成。心脏及血管内皮细胞能够检测出Ghrelin配体，胃肠道来源的Ghrelin以及循环系统分泌的Ghrelin均可能作用对应配体产生作用[16]。Ghrelin目前已被证实存在多种抗心衰机制，包括抑制交感神经活性、改善心脏重塑、抑制凋亡、抗恶病质、抗氧化、抗炎等[17-21]。一项Meta分析显示，大鼠给予外源性Ghrelin治疗后，死亡率明显降低[22]。在慢性心力衰竭患者中，有项两年随访研究报道，因心衰再入院、恶性心律失常及全因死亡事件组内源性Ghrelin水平低于非事件组，生存分析表明，高Ghrelin组生存曲线高于低Ghrelin组[9]。在心力衰竭患者的诊断、治疗及预后预测方面，Ghrelin有较大的潜在价值。Ghrelin在急性心力衰竭患者中的预后价值是否与慢性心力衰竭患者一致，尚无报道。本研究结果显示，高NT-proBNP组全因死亡率高于低NT-proBNP组（P<0.05），低Ghrelin组全因死亡率高于高Ghrelin组（P<0.05）。生存分析显示，高Ghrelin组的中位生存时间长于低Ghrelin组（P<0.05），低NT-proBNP组的中位生存时间长于高NT-proBNP组（P<0.05）。低Ghrelin高NT-proBNP组死亡风险为高Ghrelin低NT-proBNP组的5.346倍。

综上所述，在急性心力衰竭中，低Ghrelin、高NT-proBNP水平的患者预后较差。但因本研究样本量较少，且因手机号码变更、患者不配合导致失访率高，尚需大样本、多中心、前瞻性研究进一步论证。

参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.

[2] Spinar J，Parenica J，Vitovec J，et al.Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database （AHEAD） Main registry[J].Critical Care，2011，15（6）：291.

[3] Kojima M，Hosoda H，Date Y，et al.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach[J].Nature，1999，402（6762）：656-660.

[4 ]Soeki T，Kishimoto I，Schwenke D O，et al.Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction[J].American Journal Physiology Heart Circulatory Physiology，2008，294（1）：426-432.

[5] Nagaya N，Kangawa K.Ghrelin，a novel growth hormone-releasing peptide，in the treatment of chronic heart failure[J].Regulatory Peptides，2003，114（2-3）：71-77.

[6] Muller T D，Nogueiras R，Andermann M L，et al.Ghrelin[J].Molecular Metabolism，2015，4（6）：437-460.

[7] Du C K，Zhan D Y，Morimoto S，et al.Survival benefit of ghrelin in the heart failure due to dilated cardiomyopathy[J].Pharmacology Research Perspectives，2014，2（5）：64.

[8] Mao Y，Tokudome T，Otani K，et al.Excessive sympathoactivation and deteriorated heart function after myocardial infarction in male ghrelin knockout mice[J].Endocrinology，2013，154（5）：1854-1863.

[9] Chen Y，Ji X W，Zhang A Y，et al.Prognostic value of plasma ghrelin in predicting the outcome of patients with chronic heart failure[J].Archives Medical Research，2014，45（3）：263-269.

[10] Maggioni A P，Dahlstrom U，Filippatos G，et al.

EURObservational Research Programme：regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey （ESC-HF Pilot）[J].European Journal Heart Failure，2013，15（7）：808-817.

[11] Suzuki T，Heaney L M，Bhandari S S，et al.Trimethylamine N-oxide and prognosis in acute heart failure[J].Heart，2016，102（11）：1-8.

[12] Scrutinio D，Ammirati E，Guida P，et al.Clinical utility of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for risk stratification of patients with acute decompensated heart failure.Derivation and validation of the ADHF/NT-proBNP risk score[J].International Journal Cardiology，2013，168（3）：2120-2126.

[13] Park J J，Choi D J，Yoon C H，et al.Prognostic value of C-reactive protein as an inflammatory and N-terminal probrain natriuretic peptide as a neurohumoral marker in acute heart failure （from the Korean Heart Failure registry）[J].American Journal Cardiology，2014，113（3）：511-517.

[14] Stojcevski B，Celic V，Navarin S，et al.The use of discharge haemoglobin and NT-proBNP to improve short and long-term outcome prediction in patients with acute heart failure[J].European Heart Journal Acute Cardiovascular Care，2017，6（8）：676-684.

[15] He W，Jia J，Chen J，et al.Comparison of prognostic value of red cell distribution width and NT-proBNP for short-term clinical outcomes in acute heart failure patients[J].International Heart Journal，2014，55（1）：58-64.

[16] Gnanapavan S，Kola B，Bustin S A，et al.The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor，GHS-R，in humans[J].Journal Clinical Endocrinology Metabolism，2002，87（6）：2988.

[17] Shirai M，Joe N，Tsuchimochi H，et al.Ghrelin Supresses Sympathetic Hyperexcitation in Acute Heart Failure in Male Rats：Assessing Centrally and Peripherally Mediated Pathways[J].Endocrinology，2015，156（9）：3309-3316.

[18] Yang C，Wang Y，Liu H，et al.Ghrelin protects H9c2 cardiomyocytes from angiotensin Ⅱ-induced apoptosis through the endoplasmic reticulum stress pathway[J].Journal Cardiovascular Pharmacology，2012，59（5）：465-471.

[19] Akamizu T，Kangawa K.Emerging results of anticatabolic therapy with ghrelin[J].Current Opinion Clinical Nutrition Metabolic Care，2007，10（3）：278-283.

[20] Soeki T，Kishimoto I，Schwenke D O，et al.Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction[J].American Journal Physiology，2008，294（1）：426-432.

[21] Obay B D，Tasdemir，Tumer C，et al.Dose dependent effects of ghrelin on pentylenetetrazole-induced oxidative stress in a rat seizure model[J].Peptides，2008，29（3）：448-455.

[22] Khatib M N，Shankar A，Kirubakaran R，et al.Effect of ghrelin on mortality and cardiovascular outcomes in experimental rat and mice models of heart failure：a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2015，10（5）：126697.

（收稿日期：2021-03-29） （本文編辑：张爽）