右归丸联合西药治疗骨质疏松症的Meta分析

刘小沛 王相东 邢文文 谭从娥

陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046

骨质疏松症(osteoporosis,OP) 是一种代谢性疾病，易造成骨量下降、骨组织微结构退变而引发骨脆性增加和骨折[1]。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类[2]。随着人口老龄化程度的不断加剧，骨质疏松症患病率有逐年上升的趋势，已成为严峻的公共健康问题之一[2-3]。目前骨质疏松症的西药治疗主要以双膦酸盐类、选择性雌激素受体调节剂、甲状旁腺素类似物、锶盐等为主[4]。这些药物虽然能改善骨代谢、调节骨重建、有益于成骨细胞形成，但是都存在一定的毒副作用和局限性，大大降低了患者的依从性[2-3]。如部分患者服用双膦酸盐类药后有腹痛、泛酸等消化道刺激症状[5]；选择性雌激素受体调控剂只局限于女性[6]并增加了患冠心病以及乳腺肿瘤的风险[7]；甲状旁腺素类似物这类药物的疗效与剂量和时间的关系密切，小剂量的间断服用能促进骨形成，大剂量则会造成骨量丢失[8]；部分患者早期服用锶盐会出现腹痛、泄泻等消化道症状和皮炎等不良反应[9]。

近年来，中医药在治疗骨质疏松症方面疗效显著。中医药具有多靶点的整体调节、疗效显著而持久、副作用小等优点，在治疗一些慢性疾病中彰显出巨大的优势，特别是与西药联合应用能产生协同作用，得到越来越多患者的认可。右归丸具有温补肾阳、填精止遗的功效，可以对骨质疏松症患者起到较好的干预效果，但是中药对于疾病的治疗一般有起效较慢、药物疗效不明等不足，本研究拟采用Meta分析法，进一步验证右归丸的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料

纳入标准：①研究类型为随机对照试验(RCT)；②研究对象均符合中医肾阳虚辨证[28]并且符合《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·2014版)》关于“骨质疏松症”的诊断标准[29]；③干预措施：实验组为右归丸联合西药常规治疗,对照组为西药常规治疗,疗程明确，具有明确的疗效评价标准；不限是否使用盲法操作，发表语言形式为中文或英文；④结局指标：有效率、新发脆性骨折、血钙、骨密度、中医症状疗效。排除标准：①数据不全，无法进行纳入统计分析；②数据重复文献；③实验组除使用右归丸以外，还联用了中医其他疗法，如针灸、火罐等；④合并其他严重疾病；⑤综述、摘要、病例报告、信件、评论性等形式发表的文章予以排除。

1.2 方法

1.2.1文献数据提取：运用预先设计好的数据提取表进行背对背提取资料，提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、患者年龄等基本信息以及相关结局指标。当研究者有意见分歧时，协商解决。

1.2.2文献质量评价：使用Cochrane“偏倚风险评估”工具对纳入研究的偏移风险进行评估，评估内容包括以下几个方面：① 随机序列的生成；② 分配隐藏；③ 对受试者、试验相关人员是否实施盲法；④ 效应指标测评施盲；⑤ 结果数据不完整；⑥ 选择性报告结果；⑦ 偏倚的其他来源。

1.3 统计学处理

RevMan5.3被用于Meta分析。连续变量采用标准化均差法(MD)及其95%可信区间(CI)表示，二分类变量采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)表示。当P≥0.1，I2<50 %时可以认为异质性较低，采用固定效应模型，当P<0.1，I2>50 %则认为存在异质性，则使用随机效应模型对文献进行Meta分析。当异质性过高时，使用敏感性分析检验异质性来源。纳入研究的发表偏倚采用Begg、Egger及漏斗图表示，当Begg、Egger的P值<0.05或漏斗图不对称时，提示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征

检索到原始文献260篇，其中CNKI知网101篇、万方54篇、维普网43篇、CBM 54篇，PubMed 1篇、Embase 2篇、Cochrane Library 5篇，最终纳入11篇文献[11-21]。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 文献质量评价

文献质量总体上较低，随机分组的方法不明确。11篇随机分配中只有2篇提及随机数字表法，其余8篇仅描述随机分组而未描述具体的随机方法，只有1篇提及对患者使用盲法。仅有1篇报告随访，所有文献均没有提及随机方案的隐藏。见图1。

图1 文献偏倚风险分析结果

2.3 疗效评价Meta分析

2.3.1总有效率：8篇文献[10-12,14,16-18,20]报告了右归丸联合西药治疗骨质疏松症的总有效率，固定效应模型分析,合并效应量分析结果显示，右归丸联合组治疗骨质疏松症的总有效率显著高于西药对照组(RR=1.29,95%CI：1.21～1.39,Z=7.27,P<0.000 01)。见图2。

图2 右归丸联合西药治疗骨质疏松症总有效率森林图

2.3.2中医症状疗效：有两篇文献[10,19]涉及中医症状疗效，运用随机效应模型进行分析，所得合并效应量差异无统计学意义(RR=3.59，95%CI：0.40～32.68，Z=1.14，P=0.26)，可以认为证据尚不足以证明干预措施有效。见图3。

图3 右归丸联合西药治疗骨质疏松症中医症状积分森林图

2.3.3骨密度:有6篇文献[10,13-16,20]涉及骨密度，运用随机效应模型进行分析，所得合并效应量比较差异有统计学意义(SMD=0.77，Z=3.11,P=0.002)，可认为右归丸联合西药在改善骨质疏松症骨密度方面优于西药对照组。见图4。采用敏感性分析方法以研究骨密度的异质性来源，发现异质性来源主要是黎敏等的研究。取掉此研究后，进行异质性检验进而发现异质性低(P=0.23，I2=31%)；运用固定效应模型进行分析,临床疗效合并效应量差异具有统计学意义(SMD=0.53,95%CI：0.28～1.25，Z=3.11,P=0.002)，不改变使用右归丸联合西药治疗骨质疏松症的骨密度优于对照组西药的结论，见图5。

图4 右归丸联合西药治疗骨质疏松症的骨密度森林图

图5 右归丸联合西药治疗骨质疏松症的骨密度敏感性分析

2.3.4新发脆性骨折：有3篇[13-14,16]文献涉及新发脆性骨折，经异质性检验得出异质性较低(P=0.80,I2=0)，分析模型使用固定效应模型，得出合并效应量差异具有统计学意义(RR=0.29，95%CI：0.17～0.51,Z=4.40,P<0.000 1)，可以认为右归丸联合西药在降低新发脆性骨折方面明显优于西药对照组。见图6。

图6 右归丸联合西药治疗骨质疏松症新发脆性骨折森林图

2.3.5不良反应：有6篇文献[10-11,13-16]涉及了血钙浓度，固定效应模型所得合并效应量差异具有统计学意义(MD=-0.09，Z=2.48,P=0.01)，可以认为右归丸联合组在治疗骨质疏松症时对于血钙浓度的升高可能没有西药对照组那么明显。见图7。

图7 右归丸联合西药治疗骨质疏松症血钙浓度森林图

2.3.6发表偏倚分析：分析结果显示，漏斗图有良好的对称性，故可知此研究发表偏倚相对较小。见图8。对纳入研究的总有效率进行发表偏倚的定量分析，分析方法采用Begg和Egger法，得出总有效率P=0.454>0.05，可认为本次研究无发表偏倚。见图9。

图8 右归丸联合西药治疗骨质疏松症总有效率的漏斗图

图9 右归丸联合西药治疗骨质疏松症的Begg、Egger分析结果

2.3.7GRADE证据分级：对纳入的5个结局指标进行证据等级分析，采用GRADE profiler 3.6，分析结果如下：右归丸联合西药治疗骨质疏松症的总有效率、中医症状疗效、骨密度以及不良反应证据质量级别为低，右归丸联合西药治疗骨质疏松症在新发脆性骨折方面的证据质量为中等质量。见图10。

图10 GRADE 分级

3 讨论

本研究结果表明右归丸与常规西药联合应用时在提高总有效率、改善骨密度含量、降低新发脆性骨折风险方面均优于西药对照组，并且不良反应血钙浓度低于对照组，但是在症状改善方面和对照组比较无显著差异。本研究采用敏感性分析发现异质性不影响原有结论，可以认为右归丸治疗骨质疏松症的疗效稳定。

OP的主要症状为腰背疼痛乏力、活动受限以下肢为甚，遇冷加重[28]，属于中医“骨痿”“骨痹”“痿症”等范畴。骨质疏松症病变在骨，其本在肾。中医学认为本病的发生、发展与“肾气”密切相关。《素问·六节脏象论》曰：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨”。因此，病因病机可归纳为肾虚精亏、正虚邪侵和先天不足，以致骨失所养，髓失所充[22]。右归丸出自张景岳的《景岳全书》，该方是在肾气丸的基础上去三泻之品，加温肾益精之品而来，是临床上用于治疗肾阳虚证的经典方剂[24]，其治疗骨质疏松症的疗效已得到临床验证。

右归丸的现代药理学研究提示其疗效机制涉及神经、免疫、内分泌等多个系统的调节作用，对骨代谢的调节作用是重要分支之一。研究[23]表明肾虚与骨量、骨代谢、骨密度相关蛋白的表达均有关。实验研究[23]证明了右归丸有促进骨吸收和新骨形成、改善骨代谢的作用。章建华等[25]通过对骨质疏松肾阳虚、肾阴虚状态下右归丸含药血清对成骨细ERK1/2、Wnt/β-catenin信号通路干预作用的研究，发现骨质疏松肾阳虚证候状态下右归丸含药血清对成骨细胞增殖、ALP、β-catenin、ERK1、ERK2 mRNA及蛋白的表达作用较骨质疏松肾阴虚证候状态下右归丸含药血清的作用强,这一研究结论为右归丸的温补肾阳功效提供了实验依据。李健鹏等[26]通过观察右归丸对去卵巢骨质疏松模型大鼠钙磷代谢和骨代谢的影响,发现右归丸能明显升高去卵巢骨质疏松模型大鼠的骨密度和骨强度，其机制可能与钙、磷、BGP和TRACP代谢等调节有关。

本研究的局限性：①样本量较小，需要更大的样本研究来提供更确切的结论；②由于纳入文献的质量较低，影响了结果的准确性；③所有纳入研究均为已发表文献，未能纳入灰色文献；④由于外文文献不符合纳入标准予以排除，故纳入文献均为中文文献。

综上所述，当前的证据表明，右归丸可以对骨质疏松症起到很好的干预作用[30-31]，在使用钙剂、双膦酸盐、阿法骨化醇和降钙素等西药的基础上联合右归丸治疗骨质疏松症可以显著提高临床有效率，而且在减少新发脆性骨折风险、提高骨密度、促进骨质生成等方面均可与西药产生协同作用，具有不良反应低的优点。临床应用时，需结合临床医师的实践经验和临床环境加以运用。同时需提高原始研究的数量和质量，以期得到更加科学、准确、高质量的证据，为临床决策提供参考。