40岁以上妊娠滋养细胞肿瘤患者的临床特征及预后分析*

余 慧，王伟红，熊莉莉，刘 英，谷小雅，安瑞芳

(1.西安交通大学第一附属医院妇产科，西安 710061；2.西北妇女儿童医院，西安 710003)

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一组因异常受精而使胎盘滋养细胞异常增生的疾病，包括良性的葡萄胎和恶性的妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)[1]，其中最常见的GTN是侵蚀性葡萄胎(invasive mole,IM)和绒毛膜癌(choriocarcinoma,CC)。侵蚀性葡萄胎继发于葡萄胎，由水泡状绒毛侵入子宫肌层形成，有绒毛结构及异型性增生滋养细胞，而绒毛膜癌50%继发于葡萄胎，25%继发于流产，25%继发于足月产，由滋养细胞成片状高度增生侵入子宫肌层形成，出血及坏死显著，缺乏绒毛和水泡状结构。人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)是GTN诊断、评价治疗效果及随访的特异性肿瘤标记物。GTN患者一经诊断，均按2000年国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)临床分期及预后评分系统进行评估[2]，包括年龄、先期妊娠、距先期妊娠时间、治疗前血β-HCG、最大肿瘤直径、转移部位及数目和先前化疗失败史[3]。年龄≥40岁的女性卵子质量下降，受孕后易导致妊娠滋养细胞疾病。多项研究表明,年龄≥40岁是葡萄胎的发病高危因素[1]，是葡萄胎恶变为GTN的高危因素[4-5]，也是GTN的FIGO预后评分系统中的一项[2]。GTN常见临床表现为阴道出血，易与围绝经期因卵巢功能紊乱所致的出血而混淆，且易忽略妊娠相关疾病。本研究通过回顾分析年龄≥40岁GTN患者的临床特征、治疗效果及预后情况，以有助于临床早期发现并识别该病，为高龄GTN患者的临床诊治工作提供重要的参考价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2008年1月至2019年12月西安交通大学第一附属医院共收治434例GTN患者，其中年龄≥40岁者82例(18.89%)。纳入标准：符合GTN诊断标准(FIGO 2018)[6]；病例资料完整，给予FIGO临床分期及预后评分。排除标准：中途停止治疗或病例资料不完整者；误诊为GTN者；特殊类型的GTN。

1.2 治疗效果及随访 以临床治愈和疾病进展(复发或死亡)进行评估。临床治愈：化疗后血β-HCG连续4周检测正常(<5.30IU/L，放射免疫检测方法)，且随访至少6个月[7]。复发：治疗结束且β-HCG正常后连续2次升高(至少间隔1周)，除外妊娠[8]。无进展生存期(progression-free survival,PFS)：自患者首次治疗至首次观察到疾病进展(复发)或死亡的时间，以月为单位。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件，计数资料比较用χ2检验，等级资料比较用Mann-WhitneyU检验，计量资料比较用t检验。用Kaplan-Meier法绘制无进展生存期。用受试者工作曲线(ROC)确定连续型变量的最佳截断值，用Cox风险比例回归模型进行PFS的单因素分析和多因素分析，并计算风险比(hazard ratio,HR)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本特征 82例年龄≥40岁(40～58岁，中位年龄45.5岁)GTN患者中，其中40～49岁者62例(75.61%)，≥50岁者20例(24.39%)。孕次1～12次，中位孕次为4次，产次0～10次，中位产次为2次。FIGO评分1～21分，中位FIGO评分为6分。

2.2 首发症状及误诊情况 38例(46.34%)表现为阴道出血，13例(15.85%)表现为恶心、呕吐，5例(6.10%)表现为腹痛，10例(12.20%)表现为头晕、头痛，8例(9.76%)表现为咳嗽、咳痰或咯血，1例(1.22%)表现为双乳胀痛，1例(1.22%)表现为黑便、头晕、乏力。6例(7.32%)无症状，仅以“血HCG升高”就诊。56例出现首发症状的同时伴随血HCG升高。

GTN的主要临床表现为阴道出血，易与其他异常阴道出血疾病混淆，16例于确诊前曾在外院误诊，分别疑诊为不全流产6例，宫腔残留3例，异常子宫出血1例，宫角妊娠1例，异位妊娠2例，子宫肌瘤2例，子宫内膜癌1例。2例以转移部位症状为表现的患者因病理结果而确诊，1例因“头痛、呕吐”入神经外科行“开颅病灶切除术”病理发现“转移性绒毛膜癌”；1例因“黑便、乏力”入消化内科行CT提示肺、肝、脾、肾多处转移，行肝脏穿刺活检发现“绒癌转移”。

2.3 诊断及临床特征 诊断为侵蚀性葡萄胎51例，绒毛膜癌31例。GTN均继发于先期妊娠，侵蚀性葡萄胎发病距离先期妊娠时间4天到5月余，绒毛膜癌发病距离先期妊娠时间15天到21年。侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌患者的平均FIGO评分分别为(4.73±2.48)分和(10.1±4.90)分，差异有统计学意义(P<0.001)。侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌患者中，低危(<7分)分别有40例(78.43%)和7例(22.58%)，高危(≥7分)分别有11例(21.57%)和24例(77.42%)，两组差异有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 40岁以上GTN患者的临床特征[n(%)]

2.4 治疗 根据FIGO评分，GTN患者均给予相应个体化的化疗方案，共化疗422疗程，平均5.1疗程，以5-FU+MTX+VP-16三药联合化疗方案为主。56例(68.29%)患者接受化疗联合全子宫切除术，平均年龄(46.57±4.29)岁，未接受全子宫切除术患者的平均年龄(44.23±4.26)岁，差异有统计学意义(P=0.025)。手术通常在化疗周期中进行，第1天和第2天的化疗完成后，第3天停止化疗进行全子宫切除术，手术后2天即继续该疗程第3～5天的化疗。手术方式可经腹腔镜也可开腹，卵巢去留主要根据是否进入围绝经期给予建议，由患者自行选择及决定。1例患者行子宫浸润病灶切除术，1例行双侧髂内动脉分支栓塞术+介入动脉化疗药。

2.5 结局 患者治疗结束后均定期监测血β-HCG变化，通过门诊随诊或电话随访。GTN患者随访1～103月，平均随访25.1月，72例治疗后获得完全缓解，3例未完成治疗即死亡，7例治愈后复发(中位复发时间10个月)，其中3例死亡，4例行挽救性化疗后缓解，中位PFS为9月。临床治愈率为87.80%(72/82)，死亡率为7.32%(6/82)，复发率为8.54%(7/82)。通过Kaplan-Meier绘制PFS的生存曲线，见图1。

图1 40岁以上GTN患者的无进展生存曲线

2.6 预后因素分析 将患者的各项临床特征因素纳入Cox风险比例回归模型进行单因素分析，无统计学意义的连续型变量用ROC曲线确定最佳截断值，转化为二分类变量后纳入模型。单因素分析发现，产次>3次、发病距先期妊娠时间>18月、最大肿瘤直径≥5cm、脑转移、转移灶数目、先前化疗失败史、诊断为绒毛膜癌和FIGO评分≥7分是影响年龄≥40岁GTN患者预后的因素，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。将以上影响因素纳入Cox多因素分析，发现仅孕次>3次(HR=7.50,95%CI为1.33～42.16)和发病距先期妊娠时间>18月(HR=16.21,95%CI为3.39～77.45)是影响年龄≥40岁GTN患者预后的独立危险因素。

表2 40岁以上GTN患者的预后分析

3 讨 论

40岁以上女性卵巢功能减退，卵泡发育缺陷，卵子质量不佳，精卵结合后染色体异常不能形成正常的受精卵，滋养细胞异常增生而致葡萄胎。葡萄胎侵入子宫肌层即形成GTN，40岁以上葡萄胎患者的恶变率明显增加，异常增生的滋养细胞分泌大量HCG，导致阴道出血等表现。围绝经期妇女易发生异常子宫出血，月经经期延长或淋漓不尽等症状，即使出现停经史也往往忽视妊娠相关疾病，易误诊或漏诊，难以及时诊断。因此，对40岁以上GTN患者临床特征、治疗及预后等方面的研究显得十分重要，以期做到早发现、早诊断、早治疗，提高治愈率。

3.1 临床特征 本研究纳入82例40岁以上GTN患者，年龄40～58岁，占12年间收治的GTN患者总人数的18.89%。查林十字医院43年间收治的GTN患者中，9%(176/1903)的患者年龄在40岁以上[9]。常见临床表现为阴道出血，19.51%的患者于基层医院被误诊为流产、异常子宫出血、子宫肌瘤或子宫内膜癌等，转诊我院后经血β-HCG及B超检查明确诊断。因此，对于年龄较大的不规则阴道出血患者，应详细追问病史，测定血β-HCG,以发现妊娠及妊娠相关疾病，盆腔超声检查也是必须的。

GTN发病距先期妊娠间隔时间长短不一，可长达多年，易造成误诊、漏诊，延误治疗时机。本研究中侵蚀性葡萄胎的先期妊娠性质均为葡萄胎，距先期妊娠时间4天到5月余不等，多发生在葡萄胎清宫后4个月内(94.12%)；绒毛膜癌发病距先期妊娠时间15天到21年不等，多发病较晚，>12个月者占61.29%，明显长于侵蚀性葡萄胎，差异有统计学意义(P<0.001)。本研究中距先期妊娠时间最长的1例绒毛膜癌继发于21年前的剖宫产。文献报道[10]，距先期妊娠时间最长、年龄最大的绒毛膜癌患者为73岁绝经后女性，确诊时距先期妊娠时间长达38年。本研究结果显示，绒毛膜癌比侵蚀性葡萄胎发病距离先期妊娠时间长、β-HCG水平高、FIGO评分高、预后差，这与杨阳[11]的研究结果一致。绒癌患者具有更高的产次、治疗前血β-HCG(>100000mIU/mL)、FIGO评分和更长的病程[12]。这与GTN的演变过程相一致，葡萄胎排空后半年内为侵蚀性葡萄胎，一年以上为绒毛膜癌，故有学者认为侵蚀性葡萄胎是从葡萄胎发展到绒毛膜癌的中间阶段[5]。

3.2 高龄GTN的化疗 GTN的主要治疗方式为化疗，根据FIGO评分给予个体化的化疗方案，化疗覆盖率100%。低危GTN给予单药化疗，高危GTN给予多药联合化疗，共化疗422疗程，平均5.1疗程，最常用5-FU+MTX+VP-16三联化疗方案。患者均未发生严重不可逆毒副作用，脱发、恶心、呕吐、骨髓抑制等化疗副反应通过对症支持治疗均可缓解。Wang等[13]认为，5-FU+MTX+VP-16化疗方案是对高危GTN患者有效的多药联合方案，其毒性温和且易于处理，可能成为耐药性GTN和复发性GTN患者有效替代的抢救化疗方案。孙戎等[14]再次验证5-FU+MTX+VP-16治疗GTN是安全有效的，用于解剖学分期Ⅲ期及以下GTN患者的初始治疗方案疗效显著，毒副反应低，有进一步推广的价值。

3.3 高龄GTN的手术治疗 尽管GTN对化疗高度敏感，但手术及其他辅助治疗的重要性仍不可忽视。化疗期间严密观察患者的一般情况并动态监测血β-HCG变化，血β-HCG下降不满意或无生育要求的患者给予手术治疗，有68.29%的GTN患者接受化疗联合全子宫切除术，平均年龄(46.57±4.29)岁。无生育要求的I期GTN患者可切除子宫以减少接受大量化疗药物。患者在化疗期间接受手术，可治疗手术时可能出现的隐匿性转移,以减少手术期间活性肿瘤细胞扩散，即使发生活性肿瘤细胞扩散也可维持血液和组织中一定细胞毒性的化疗药物水平[15]。多项研究[16-17]强调了手术在GTN患者管理中的重要性，尤其是高危GTN的重要治疗方式。Hammond等[18]发现，接受子宫切除术的GTN患者的住院时间较短，化疗治疗周期较短。Cagayan等[19]发现，化疗联合子宫切除术治疗GTN不仅减少达到缓解所需的化疗次数，也可减少患者暴露于化疗毒性的机会。新英格兰妊娠滋养细胞疾病中心的回顾性研究[20]和巴西滋养细胞疾病中心的队列研究[21]也同样验证了子宫切除术在GTN患者管理中的重要性。法国滋养细胞疾病中心的数据显示，子宫切除术作为一线治疗可治愈82.4%的低危非转移性GTN患者，当患者无生育要求且具有高危因素时可将子宫切除术作为低危非转移性GTN患者单药化疗的替代方案[22]。

3.4 高龄GTN的预后危险因素 本研究GTN患者的临床治愈率为87.80%，死亡率为7.32%，复发率为8.54%。杨阳[11]对协和医院31年间初治的1711例GTN患者资料进行了回顾性分析，发现完全缓解率为96.3%，死亡率为2.57%，复发率为2.71%。本研究的总体治愈率较协和医院低，死亡率及复发率较协和医院高，这是因本研究纳入的GTN患者年龄40～58岁，而协和医院研究纳入患者的年龄13～59岁。

研究发现[11]，年龄≥40岁、末次妊娠性质为葡萄胎、存在肺以外的远处转移是影响预后的独立危险因素。有研究表明，年龄≥40岁是GTN患者需立即化疗的危险因素[23]。韩国的一项回顾性分析[24]发现，既往剖宫产史和流产史是发生GTN的危险因素。本研究发现，40岁以上GTN患者预后的危险因素有：产次>3次和发病距先期妊娠时间>18月。因此，应重视临床中具有以上危险因素的GTN患者，积极治疗以改善预后。

综上所述，40岁以上GTN患者的常见临床表现为阴道出血，易误诊漏诊，血β-HCG和盆腔B超有助于及早识别。绒毛膜癌比侵蚀性葡萄胎发病距离先期妊娠时间长、β-HCG水平高、FIGO评分高、预后差。产次>3次和发病距先期妊娠时间>18月是影响年龄≥40岁GTN患者预后的独立危险因素。