腹可安联合双歧杆菌四联活菌治疗腹泻型肠易激综合征的临床研究

冯璐璐 赵佳欣

腹泻型肠易激综合征（Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）在人群中较为普遍，是消化科常见的肠道疾病，全球总发病率约为20%，我国总发病率约为11.5%，是公认的严重影响生活的疾病[1，2]。IBS-D临床多表现为腹痛、腹泻、排便次数增多等肠道症状，虽不引起肠道器质性改变，但反复发作给人们的心理及正常工作生活带来严重影响[3，4]。IBS-D发病机制复杂，目前有证据表明，该病的发生、发展与肠黏膜屏障功能降低有关，尤其是肠道生物屏障与机械屏障[5，6]。腹可安是临床治疗腹泻的常用中成药，有良好的临床疗效。双歧杆菌四联活菌（Bifidobacterium tetrad viable，BTV）具有调节肠道菌群紊乱，恢复肠道生态平衡等作用，更是临床公认治疗IBS-D的有效药物[7]。本研究拟采用腹可安联合BVT治疗IBS-D，观察其对患者临床疗效及肠黏膜机械屏障和生物屏障功能的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象本研究采用单盲前瞻性方案，选取我院2018年6月～2020年10月门诊收治的IBS-D患者90例，并采用随机数字法分为BTV组和联合组，各45例。BTV组患者男22例，女23例，年龄18～52岁，平均（38.22±7.68）岁，病程4个月～4.5年，平均（2.37±0.37）年；联合组患者男23例，女22例，年龄19～53岁，平均（38.64±8.42）岁，病程5个月～4.8年，平均（2.39±0.41）年。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准IBS-D诊断参考罗马Ⅳ诊断标准[8]。纳入标准：有明确肠易激综合征（IBS）病史或已诊断；每月至少3d出现IBS-D症状；至少出现以下标准中的两次：①排便后恢复正常；②发作时排便次数增多；③排便时大便质地为糊状或水样，仅少数时间成形；④年龄大于18周岁；⑤患者本人签署知情同意书。本研究已通过我院伦理委员会审查，符合医学临床研究不伤害原则、有利原则。排除标准：患其他消化系统疾病者或合并其他消化系统疾病者；患癌症（包括肉瘤）者；对本研究应用药物过敏者；孕产妇或哺乳期妇女；存在认知障碍者。

1.3 治疗方法BTV组给予BTV1.5g/次，3次/d口服（杭州远大生物制药有限公司，规格：0.5g/片）；联合组给予腹可安联合BTV治疗，BTV用法用量同对照组，腹可安4片/次，3次/d口服（广州白云山药业集团有限公司，规格：0.34g/片），两组均治疗4周。

1.4 观察指标及临床疗效评价

1.4.1 IBS-D临床症状评价标准 IBS-D临床症状评价用IBS症状尺度表（IBS-BSS）[9]进行疗效评估，包括腹痛程度、腹胀程度、生活干扰度、排便满意度、腹痛天数，单项满分100分，分数越高病情越重。评分＜75分：健康（Ⅰ级）；75～175分：轻度IBS（Ⅱ级）；176～300分：中度IBS（Ⅲ级）；＞300分：重度IBS（Ⅳ级）。

1.4.2 临床疗效评价 临床疗效评定标准参考IBS-BSS评分[9]：①显效：评分等级向健康跳转2个级别；②有效：评分等级向健康跳转1个级别；③无效：评分等级无变化。总有效率=（显效人数+有效人数）/总人数×100%。

1.4.3 大便性状评价标准 将大便质地分为硬（4分）、成形（3分）、不成形（2分）、水样便（1分）4个级别，记录患者治疗前后大便质地评分；向患者发放自制记录卡，由患者自行记录每日排便次数及整个服药期间月内排便急迫天数。

1.4.4 肠道菌群检测 入组患者治疗前及治疗4周后清晨自行取鲜粪便0.5g。送检后加入2ml稀释液后震荡成匀浆，再连续以生理盐水稀释至原浓度的10-9倍，取出稀释后液体0.5ml进行细菌培养，培养后进行肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌及酵母样真菌5种菌群检测。

1.4.5 肠黏膜屏障因子检测 检测尿乳果糖/甘露醇（L/M）：于治疗前后，入组患者空腹口服2g乳果糖和1g甘露醇，经6h后留取患者尿液20ml并防腐处理，置于-80℃冰箱保存，集中后将尿液样本置于ED723型脉冲电化学检测器的高压液相色谱仪（上海津岛实验器材有限公司）进行检测，并记录乳果糖、甘露醇含量，计算L/M。尿肠型脂肪酸结合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，IFABP）含量采用ELISA法检测，注意检测过程中避免样本污染，严格参照说明书进行检测（Abcam生物科技有限公司，货号为ab128860）。

1.5 药物不良反应观察观察两组患者治疗后不良反应发生情况，包括腹泻、便秘、嗜睡、头晕、皮疹、失眠。

1.6 统计学方法应用SPSS 21.0软件进行数据统计，计量资料用±s表示，比较年龄、病程、IBSBBS评分、大便性状评分、肠道菌群变化及肠黏膜屏障功能等资料采用t检验，性别、临床疗效等计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者IBS-BSS评分比较与治疗前比较，两组患者治疗后IBS-BSS总评分、腹痛程度、腹胀程度、生活干扰度、排便满意度、腹痛天数均降低（P＜0.05）；与BTV相比，联合组治疗后IBS-BSS总评分、腹痛程度、腹胀程度、生活干扰度、排便满意度、腹痛天数均降低（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后IBS-BSS评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后IBS-BSS评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05；与BTV组相同时间点比较，bP＜0.05

组别时间例数腹痛程度腹胀程度生活干扰度排便满意度腹痛天数总评分联合组治疗前4545.36±8.1630.59±4.1957.45±7.8775.29±9.3936.94±6.88247.42±33.8治疗后4518.69±4.11ab14.35±2.47ab21.38±4.87ab32.47±7.63ab19.62±4.43ab106.53±21.39ab BTV组治疗前4545.49±8.2831.7±4.5258.09±8.3176.13±8.3937.16±7.48253.27±42.48治疗后4527.12±5.73a24.31±5.82a33.94±6.58a49.86±6.22a25.08±5.94a165.9±29.16a

2.2 两组患者临床疗效比较联合组临床疗效明显高于BTV组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较（例）

2.3 两组患者大便性状比较与治疗前比较，两组患者治疗后大便性状评分升高，日排便次数及月内排便急迫天数减少（P＜0.05）；与BTV组相比，联合组治疗后患者大便性状评分升高，日排便次数及月内排便急迫天数减少（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者大便性状情况比较（±s）

表3 两组患者大便性状情况比较（±s）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05；与BTV组相同时间点比较，bP＜0.05

组别时间例数大便性状评分（分）日排便次数（次/d）月内排便急迫天数（d）联合组治疗前451.34±0.335.14±0.8321.03±4.62治疗后453.27±0.50ab1.52±0.36ab6.82±2.02ab BTV组治疗前451.38±0.355.27±0.9120.87±5.35治疗后452.35±0.57a2.83±0.42a15.49±4.88a

2.4 两组患者肠道菌群水平比较与治疗前相比，两组患者治疗后湿便中酵母样真菌、肠杆菌菌落数量降低，乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌菌落数量增加（P＜0.05）；与BTV组相比，联合组治疗后酵母样真菌、肠杆菌菌落数量降低，乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌菌落数量增加（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后肠道菌群水平比较（±s, log CFU/g）

表4 两组患者治疗前后肠道菌群水平比较（±s, log CFU/g）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05；与BTV组相同时间点比较，bP＜0.05

组别时间例数肠杆菌肠球菌双歧杆菌乳杆菌酵母样真菌联合组治疗前458.73±1.856.26±1.238.25±0.826.37±1.284.42±0.87治疗后456.89±0.85ab12.07±4.32ab10.87±2.33ab8.72±1.95ab3.06±0.41ab BTV组治疗前458.8±2.026.34±1.578.37±1.596.29±1.674.51±0.76治疗后458.21±1.21a7.60±1.78a9.27±2.41a7.55±1.87a3.66±0.53a

2.5 两组患者肠黏膜屏障相关因子水平比较与治疗前相比，两组患者治疗后L/M及尿IFABP含量降低（P＜0.05）；与BTV组相比，联合组治疗后L/M及尿IFABP含量降低（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后肠黏膜屏障相关因子水平比较（±s）

表5 两组患者治疗前后肠黏膜屏障相关因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05；与BTV组相同时间点比较，bP＜0.05

组别时间例数L/MIFABP（pg/ml）联合组治疗前450.21±0.0294.65±17.62治疗后450.08±0.01ab34.47±8.46ab BTV组治疗前450.23±0.0395.72±20.8治疗后450.14±0.02a67.83±15.76a

2.6 药物不良反应发生情况比较两组患者均无明显不良反应发生（P＞0.05）。

3 讨论

目前对于IBS-D的治疗方法主要是缓解腹泻、改善神经营养药、肠道微生态制剂及心理治疗等，但均未达到理想的治疗效果[10]。已有诸多证据表明[11]，肠道菌群改善类药物可有效改善IBS-D引起的诸多症状，其机制可能与纠正肠道菌群紊乱、改善肠黏膜免疫及生物屏障有关。BTV是近年临床应用较为广泛的肠道菌群改善类药物，其可在短期内恢复肠黏膜通透性，间接改善肠黏膜机械屏障，减轻IBS-D的临床症状[12]。腹可安由扭肚藤、火炭母、车前草、救必应、石榴皮等中药组成，已被证实可改善肠易激综合征患者腹痛、腹胀等临床症状[13]。大量临床研究报道[14，15]，中药止泻药联合菌群调整药物治疗IBS-D可得到更为显著的临床疗效。

本研究采用腹可安联合BTV对IBS-D进行治疗，结果显示联合组治疗后腹痛程度、腹痛天数、腹胀程度、排便满意度、生活干扰度、IBS-BSS总评分、大便性状、日排便次数及月中排便急迫天数均优于BTV组，总有效率高达91.11%。由上述结果可知，腹可安和BTV联合应用，可提高对IBS-D的临床疗效，叠加或增强治疗效果。肠道黏膜屏障由机械、化学、免疫及生物屏障组成，尤其生物屏障可对其他屏障功能产生负面影响，破坏肠道黏膜屏障完整性，从而导致IBS-D的发生[16]。肠道菌群是组成肠道生物屏障的基础，同时也是人体唯一“外挂”的“免疫器官”，可降低感染，促进肠黏膜修复[17]。本研究通过应用腹可安联合BTV治疗IBS-D，证实两药联合后较单独应用BTV治疗可更大程度改善临床症状和体征，降低IBS-BSS评分，并提高治疗总有效率。说明腹可安可能与BTV通过不同机制治疗IBS-D，故而起到疗效叠加的效果。

我们给予IBS-D患者腹可安联合BTV治疗后，发现肠道菌群中有益菌肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌菌落数增加，有害菌酵母样真菌、肠杆菌菌落数量减少，治疗后的肠道菌群一方面通过分解脂肪、蛋白等物质促进人体对营养成分的吸收，促进机械屏障的恢复，另一方面菌群代谢物可能通过多重机制影响肠神经胶质细胞和肠神经元而改善肠道蠕动，从而起到改善IBS-D临床症状的作用[18]。而腹可安中的中药成分扭肚藤[19]、救必应[20]、石榴皮[21]均具有良好的抗菌作用，可能也是改善肠道菌群失调的作用机制之一，因此两药联合应用与单纯应用BTV对肠道菌群移位有更好的改善作用。

肠黏膜屏障功能已被证实与IBS-D密切相关，且肠黏膜屏障功能的改善亦是改善患者症状及体征的重要因素之一，已成为目前的研究热点[7]。目前L/M及尿IFABP测定最为简单方便，同属无创检查，患者接受程度高。乳果糖主要通过小肠黏膜上皮间的紧密连接透过肠黏膜，而甘露醇则主要通过肠黏膜细胞膜上的水溶性微孔透过肠黏膜。IBS-D患者肠黏膜屏障功能降低，部分肠黏膜出现萎缩，肠黏膜细胞间的紧密连接受到破坏，使机体甘露醇吸收量减少，乳果糖的通过量增加，引起L/M增加[22]。IFABP主要存在于小肠上皮细胞液中，特异性较强，进入血液后极短时间内即可被肾脏清除，故而尿液中IFABP含量可在一定能程度上反应肠黏膜屏蔽功能[23]。本研究显示，腹可安联合BTV治疗IBS-D后，尿液中L/M及IFABP含量均降低，且降低趋势强于BTV组。从分子角度说明，两药联合后可能具有直接改善IBS-D患者肠黏膜屏障功能的作用，也可能是通过改善肠道菌群移位，恢复肠道微生态，从而间接改善肠黏膜屏障功能，进而改善IBS-D患者相关临床症状。

综上所述，腹可安联合BTV治疗IBS-D临床疗效明确，可减少患者腹泻、腹痛、腹胀的发作频率及程度，提高患者的排便满意度，其作用机制与改善肠道生物屏障有关，值得临床推广。