阿帕替尼联合放疗治疗脑转移非小细胞肺癌的疗效及安全性研究

张颖 魏漫 万跃

5%～10%非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）患者可出现脑转移，且约20%肺癌患者初次就诊时已出现脑转移，预后较差[1]。一般未经治疗的脑转移患者中位生存期仅1个月[2]，予以全脑放疗联合序贯推量治疗虽然可在一定程度上延长生存期，但其所致的副反应仍不可忽视[3]。阿帕替尼作为一种多靶点抗血管生成药物，已被用于胃癌的治疗中，且可取得明显的效果[4]。临床对该药物的关注度有所提高，但目前在脑转移NSCLC中应用较少，基于此，本研究对其展开探讨，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料将我科2019年9月～2020年9月收治的50例脑转移NSCLC患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=25）和观察组（n=25）。纳入标准：①符合非小细胞肺癌诊断[5]且经病理学检查确诊者；②经头颅MRI检查明确脑转移瘤病灶大小者；③经常规铂类药物化疗失败者；④预计生存期超过3个月者；⑤首次接受脑部放疗者。排除标准：①有出血倾向者；②顽固性高血压、肾病者；③合并其他恶性肿瘤者；④晚期恶液质者；⑤失访者。其中对照组男15例，女10例；年龄55～70岁，平均（63.01±3.04）岁；肺癌病理类型：腺癌13例，鳞癌7例，鳞腺癌3例，其他2例。观察组男16例，女9例；年龄54～70岁，平均（62.89±3.27）岁；肺癌病理类型：腺癌14例，鳞癌6例，鳞腺癌4例，其他1例。两组上述资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，并与患者及家属签订知情同意书。

1.2 方法对照组采用全脑放疗联合序贯推量治疗。设备：Varian直线加速器，参数设置：能量射线：6MV-X。先扫描全脑，勾画海马区及靶区范围。放疗剂量：30Gy/10F，对可见肿瘤病灶行序贯推量15Gy/5F，总疗程3周，总剂量45Gy/15F。

观察组在对照组基础上联合阿帕替尼治疗。放疗第1天开始口服甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药；国药准字H20140103；0.25g/片），0.5g/d，1次/d。4周为1个治疗周期，以疾病无进展生存期（PFS）为主要研究终点。

定期随访观察3个月，记录用药后复查结果和治疗期间不良反应情况，随访期间无失访病例。

1.3 观察指标和评价标准观察两组疗效及不良反应。①疗效：随访观察患者胸部CT和头颅MRI：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价治疗1个月后疗效：目标病灶均消失为完全缓解（CR）；基线病灶长径总和缩小超过30%为部分缓解（PR）；基线病灶长径总和缩小但未达PR为稳定（SD）；基线病灶长径总和增加超过20%为进展（PD）[6]。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%；②PFS：从脑转移治疗开始至疾病进展或因任何原因死亡的发生时间；③不良反应：治疗期间急性脑水肿、放射性皮炎、脱发、呼吸困难、高血压的发生情况。

1.4 统计学方法数据录入SPSS 22.1软件中分析，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验比较组间差异；计量资料用±s表示，采用t检验比较组间差异。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗1个月后疗效对比观察组ORR（52.00%）、DCR（80.00%）均显著高于对照组（24.00%、52.00%），P＜0.05，见表1。

表1 两组治疗1个月后疗效对比（n）

2.2 两组脑转移患者的PFS对比观察组的PFS为（4.89±1.01）个月，长于对照组的（3.88± 1.15）个月（t=3.299，P=0.002）。

2.3 两组不良反应对比两组治疗期间急性脑水肿、放射性皮炎、脱发、呼吸困难、高血压发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良反应对比[n（%）]

3 讨论

脑为肺癌常见的远处转移靶器官之一，而NSCLC的发生率占肺癌的80%左右[7]。随着先进放疗设备和放疗技术的发展，对伴有脑转移的NSCLC患者目前推崇全脑放疗后对脑转移瘤病灶进行序贯推量适形放疗。但因肺癌脑转移的发生与新生血管密切相关，单纯予以上述治疗方案仍不能使大多数患者获益[8]。近年来，靶向药物治疗成为该领域的研究热点，靶向药物使用的增多也为该病的治疗提供新的思路。

因血管生成是癌细胞恶性生长和转移的重要环节，血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）是血管内皮生长因子（VEGF）诱导血管生成信号的主要介质。阿帕替尼作为多靶点抗血管生成药可通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的嘌呤三磷酸腺苷（ATP）结合位点，对下游信号传导进行阻断，进而抑制肿瘤组织新血管生成，促使肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[9]。同时能在肿瘤血管出现血管正常化的时间窗口期内改善血管缺氧状态，进而增强肿瘤细胞对化疗的敏感性，进一步提高抗肿瘤作用。

本研究发现，观察组ORR（52.00%）、DCR（80.00%）均显著高于对照组（24.00%、52.00%），脑转移患者的PFS长于对照组（P＜0.05）。这证明在常规全脑放疗联合序贯推量治疗基础上联合阿帕替尼可延长脑转移患者的PFS，提高近期疗效。因脑转移瘤的进展和扩散与表皮因子受体表达的异常相关，VEGF和其受体结合后可激活VEGFR，启动信号传导，进而使血管内皮细胞增生。阿帕替尼作为我国自主研发的抗肿瘤药物，在体内可通过抑制VEGF/VEGFR通路，发挥抗肿瘤作用。同时其具有放疗增敏作用，可作用于G1期，而全脑放疗可作用于G2期，两者联合可减少对放疗不敏感的S期癌细胞，强化放疗的敏感性。另外，放疗又可使血脑屏障通透性增加，更利于阿帕替尼进入血管，两者可产生协同作用，延长脑转移患者的PFS，提高疗效。且尹雪等[10]的研究中，对NSCLC脑转移患者采用阿帕替尼联合放化疗治疗，结果显示治疗组ORR和DCR相较于对照组明显提高（41.67% vs 33.33%、80.56% vs 69.44%），支持本研究。

本研究对两组治疗方案的安全性研究显示，两组治疗期间急性脑水肿、放射性皮炎、脱发、呼吸困难、高血压发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05），提示阿帕替尼联合全脑放疗联合序贯推量治疗不会增加不良反应。因阿帕替尼具有较强的针对性，能与靶位点准确结合，使癌细胞发生特异性死亡，进而减少对癌细胞周围细胞、器官的影响，故不会增加不良反应的发生。

综上所述，阿帕替尼联合放疗可提高脑转移NSCLC的疗效，延长脑转移患者的PFS且不会增加不良反应。