基于CISS分型的大动脉粥样硬化型脑梗死在替罗非班治疗后病情进展的危险因素分析

李东仕 戴颖仪 张竹 卢海克 刘新通 梁肖玉

脑梗死是人类高致残性和高致死性疾病，而急性缺血性脑梗死（Acute ischemic stroke，AIS）约占全部脑梗死的80%，其中20%～40%脑梗死为进展性缺血性脑梗死（Progressive ischemic stroke，PIS）。PIS是指缺血性脑梗死发生后的6h到1周内虽然经临床治疗，但神经功能缺损症状在一定时间内仍呈阶梯式或渐进性的加重[1]。其中颅内外大动脉粥样硬化是导致脑梗死的始发因素，欧美患者以颅外大动脉粥样硬化多见，亚洲人群则以颅内大动脉粥样硬化多见[2]。我国学者在TOAST分型基础上提出中国缺血性脑卒中亚型-CISS分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS），根据病因分型为：大动脉粥样硬化、心源性、穿支动脉疾病、其他病因、病因不明，其中大动脉粥样硬化缺血性脑梗死根据发病机制分为：载体动脉斑块堵塞穿支动脉、动脉到动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降、混合机制，进一步阐述了动脉粥样硬化斑块与缺血性脑血管病的关系[3]。目前我国专家共识指出替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病治疗中可获益[4]，但临床应用中发现，部分动脉粥样硬化缺血性脑梗死应用替罗非班治疗后仍有病情进展的情况发生，目前对于替罗非班治疗缺血性脑梗死无效性研究甚少，本研究就 CISS 分型及卒中危险因素与替罗非班治疗短期预后的关系进行研究，探讨不同发病机制及危险因素对替罗非班疗效的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性研究，选择2017年1月～2020年9月首次就诊于我院的、首发的、静脉内注射替罗非班治疗的急性缺血性脑梗死患者192例作为研究对象。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014年修订的脑卒中诊断[5]，根据CISS分型标准，为大动脉粥样硬化型[3]；②经头颅影像学检查（CTA/MRA）发现有确定的脑梗死部位及颅内大动脉粥样硬化表现；③起病48h内，且均未进行动静脉溶栓治疗；④在早期予以替罗非班治疗，患者神经功能缺损症状在起病后7d内仍进行性恶化[经美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评分，增加2分则为进展性卒中]。排除标准：①年龄＜18岁者；②有明确血液病、出血性疾病或出血倾向者；③近30d内有外伤或手术史者；④心、肺、肝、肾器官功能严重障碍者；⑤对替罗非班注射液药物过敏者；⑥妊娠期、哺乳期、月经期妇女；⑦有严重高血压或经药物控制，收缩压＞180mmHg或舒张压＞100mmHg者；⑧预期生存期＜3个月的晚期恶性肿瘤者。

1.3 治疗方法及分组患者均予以静脉内注射替罗非班，治疗前30min内0.4μg·kg-1·min-1静脉泵入，之后以0.1μg·kg-1·min-1持续泵入24h，24h后均接受双联（拜阿司匹林片100mg，硫酸氢氯吡格雷片75mg）抗血小板聚集，他汀稳定斑块及支持对症等综合治疗，7d内患者NIHSS评分无增加或减少者纳入对照组，NIHSS评分增加2分以上且头颅影像学（CT或MR）排除脑梗死出血转化者纳入进展组。

1.4 研究内容一般资料：研究对象年龄、性别、起病时间、既往病史（糖尿病、高血压病、吸烟）；实验室资料：低密度脂蛋白、总胆固醇、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸；梗死部位：前循环或后循环梗死；观察指标：入院时ESSEN卒中风险量表评分（Essen stroke risk score，ESRS），入院时、治疗24h及7d后NIHSS评分，出院时mRS评分；两组患者的发病机制。ESRS评分：年龄＜65岁记0分，65～75岁记1分，＞75岁记2分，既往病史中高血压、糖尿病、心肌梗死者各记1分，其他心血管事件（除心房颤动、心肌梗死）记1分，有外周动脉疾病记1分，有吸烟史记1分，缺血性脑梗死或TIA记1分。评分分级：0～2分为低危；3～6分为中危；7～9分为高危。NIHSS评分主要包括意识障碍、语言功能、肢体运动、感觉障碍等方面，满分42分。NIHSS评分越低，神经功能状况越好。以改良Rankin 量表（Modified rankin scale，mRS）评定患者预后及残疾程度：完全没有症状为0分；有症状，但未见明显残疾为1分；轻度残疾为2分；中度残疾为3分；重度残疾为4分；严重残疾为5分；死亡为6分。入院的ESRS评分评估脑血管病危险程度；采用NIHSS评分对患者入院时、治疗后24h及7d进行评分，以了解患者治疗后神经功能恢复情况；出院时mRS评分评定患者预后及残疾程度。评分均由本科室两名神经专科医生分别评估。

1.5 统计学方法采用 SPSS 17.0软件进行分析，符合正态分布的计量资料使用均数±标准差表示，行t检验；偏态分布数据采用中位数（P25，P75）描述，行Mann-Whitney U检验。频数用百分率表示，频数之间的比较采用χ2检验。对单变量分析差异有统计学意义的资料进行多变量非条件Logistic回归方法分析评估其独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分及出院时mRS评分比较两组患者入院时NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗后24h、7d 的NIHSS评分及出院时mRS评分低于进展组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表 1 两组患者入院时，治疗后24h、7d NIHSS 评分及出院时 mRS 评分比较（分）

2.2 两组患者危险因素及发病机制比较两组患者的年龄、性别、吸烟人群占比、起病时间、低密度脂蛋白水平、总胆固醇水平、糖化血红蛋白水平及发病机制中的动脉到动脉栓塞人群占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而两组入院时ESRS评分、糖尿病、高血压、同型半胱氨酸水平、后循环梗死人群占比及发病机制中的载体动脉斑块堵塞穿支动脉、低灌注/栓子清除下降、混合机制人群占比比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表 2 两组患者危险因素及发病机制比较

2.3 替罗非班治疗后脑梗死病情进展的Logistic回归分析将上述有统计学差异的因素进行Logistic回归分析，结果提示高血压、糖尿病、后循环梗死及混合机制是脑梗死病情进展的相关危险因素，见表3。对经单变量分析差异有统计学意义的相关危险因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示糖尿病、高血压、后循环梗死、混合机制为替罗非班治疗后脑梗死病情进展的独立危险因素，见表4。

表3 替罗非班治疗后脑梗死病情进展的风险性及危险因素的Logistic 回归分析

表4 替罗非班治疗后脑梗死病情进展危险因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

替罗非班是一种非肽类可逆性酪氨酸衍生物，可作用于血小板聚集的最后通路，通过与血小板表面的Ⅱb/Ⅲs受体结合而阻断与纤维蛋白原配体特异性结合，从而抑制急性不稳定斑块血管的血栓形成，同时可改善微循环、脑灌注[6]。替罗非班在静脉注射后5min内可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间小于30min，1h内可达到稳态血浆浓度，但半衰期短，需持续给药[7]。本研究发现使用替罗非班后进展组患者入院时与治疗有效的对照组患者NIHSS评分无差异，但治疗24h后进展组的NIHSS评分仍持续增加，7d后的NIHSS评分及出院时mRS均高于对照组，提示替罗非班能短时间达到有效治疗浓度，若治疗有效则在24h内终止梗死进展；若治疗效果欠佳，1周内神经功能恢复较差，残疾程度较重。因而2018年美国ADA/ASA指出在早期关键的24h予以替罗非班治疗可提高获益[8]。

进展性缺血性脑梗死是临床治疗中较为棘手的疾病，目前机制不明，大多数学者认为其发病基础是大动脉粥样硬化斑块的形成，在多种诱发因素下血小板激活凝集进而血栓形成，导致血管堵塞或狭窄、不稳定栓子反复脱落，最终引起病情呈阶梯样加重[9]。进展组患者ESRS评分、同型半胱氨酸水平及糖尿病、高血压、后循环梗死人群占比均高于对照组，糖尿病、高血压、后循环梗死是导致替罗非班疗效不佳的独立危险因素。而年龄、性别、发病时间、低密度脂蛋白水平、总胆固醇水平、糖化血红蛋白水平对替罗非班疗效影响不明显。ESRS评分为卒中患者危险分层评分，评分越高，脑梗死发生及进展风险越大。高血压、糖尿病是心脑血管疾病常见危险因素，与动脉粥样硬化密切相关[10，11]。长期高血糖状态可上调基质金属蛋白酶活性，损害血脑屏障及血管床结构，影响梗死区侧枝循环导致病情加重[12]。糖尿病是一种内分泌系统疾病，通过增加血小板聚集和粘附性以及降低纤溶活性来增加血栓形成，同时与脑梗死的进展及复发具有一定相关性[13]。脑梗死急性期血压波动可引起病情进展，长期高血压可导致脑血流自我调节基线上浮，降低脑组织对低血压的耐受性，血压下降，会导致缺血半暗带缺血程度的加重，导致病情恶化[14]。同型半胱氨酸介导的GluN2A-NMDAR信号是两种应激源增强的神经毒性和脑损伤的关键决定因素，高同型半胱氨酸血症慢性升高被认为是人类缺血性脑梗死的危险因素[15]，但本研究发现高同型半胱氨酸血症对替罗非班疗效影响较小。后循环的血液供应多来自于椎基底动脉系统的深穿支及其分支，由于侧枝循环相对较少，一旦血管发生病变，极易迅速出现脑组织坏死,在脑动脉粥样硬化等原因引起血管病变的基础上，管腔狭窄、闭塞或有血栓形成，造成脑组织缺血、缺氧性坏死。因而替罗非班在后循环梗死中的疗效欠佳，考虑可能与后侧枝循环相对较少，代偿建立相对较差，同时由于后循环血流供应相对较少，血液中替罗非班在后循环局部浓度相对较低有关。

在发病机制方面，我们发现动脉到动脉栓塞在两组患者中无显著差异，载体动脉斑块堵塞穿支动脉比例对照组高于进展组，而低灌注/栓子清除下降和混合机制在进展组比例较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。动脉到动脉栓塞多由于不稳定斑块或原位血栓脱落引起远端动脉栓塞，替罗非班能有效清除血管内微栓子及新发血栓，减少梗死面积[16]，因而在进展组比例无明显升高。载体动脉斑块堵塞穿支动脉在替罗非班治疗中疗效较好，在既往研究中发现，在非大动脉闭塞性小动脉病变型脑梗死中，替罗非班能改善梗死区微循环从而改善预后[17，18]。低灌注/栓子清除下降、混合机制在替罗非班中疗效欠佳，其中混合机制是替罗非班治疗病情进展的独立危险因素，低灌注和栓塞是缺血性脑梗死的两种潜在生理病理机制，两者往往是相关的，大动脉狭窄或闭塞引起的微血管阻塞可能导致低灌注和栓子清除受损，GPⅡb/Ⅲa抑制剂可以通过阻断纤维蛋白原依赖性血小板聚集来预防持续的微血栓形成并改善微循环[19]。但对于大动脉狭窄或闭塞的脑梗死，替罗非班治疗可降低患者死亡率但不改善预后[20]，因而对于合并大动脉狭窄或闭塞引起的低灌注和栓塞，原位狭窄动脉内替罗非班治疗更有优势[21]。对于混合机制，其预后与侧枝循环相关，治疗前良好的侧枝状态可以限制梗死核心在血供重建前的生长[22]，良好的侧枝循环可保证局部脑血管内替罗非班的浓度，减少梗死面积。我们前期研究发现，对于药物治疗无效的进展性脑梗死，局部动脉内灌注替罗非班也能有效抑制病情进展[23]。

综上所述，目前国内外对替罗非班疗效欠佳的原因研究较少，本研究发现糖尿病、高血压、后循环梗死、CISS分型中的混合机制为替罗非班治疗后病情进展的独立危险因素，对不同发病机制脑梗死患者的临床治疗具有一定指导意义。由于本研究为单中心回顾性研究，样本数量有限，需进一步扩大样本以及多中心临床试验研究替罗非班在不同发病机制脑梗死中的治疗机制及疗效。