低剂量阿替普酶治疗高龄脑梗死急性期患者有效性及安全性分析

葛建亮 曹红玉 李召晨 胡文立

我国已进入人口老龄化阶段[1]，高龄脑梗死患者数量逐年增加。脑梗死后一般会遗留不同程度的神经功能缺损，影响正常的人际交往和工作生活，部分患者甚至会完全丧失劳动能力，加重了社会经济负担；老年人脑梗死后常需要人照顾，严重影响了我国的社会劳动力资源。静脉溶栓是血管再通的首选治疗方法，重组组织型纤维酶原激活剂阿替普酶（rt-PA）是国际上最常用的溶栓药物，美国及欧洲缺血性脑卒中治疗指南建议rt-PA溶栓治疗标准剂量为0.9mg/kg，而高龄患者基础疾病多，溶栓出血风险高，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》指出可根据患者的出血风险、病情严重程度等因素给予0.6mg/kg低剂量rt-PA静脉溶栓治疗[2],但目前临床上高龄患者溶栓率仍很低。本研究旨在观察低剂量rt-PA治疗高龄脑梗死急性期患者的有效性与安全性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象选择2018年6月～2020年6月在我院就诊、发病在4.5h内、年龄≥80岁的高龄脑梗死患者68例，行头颅CT证实为新发脑梗死，且临床资料完整。随机分为观察组和对照组，各34例，观察组采用低剂量rt-PA 0.6mg/kg，对照组采用标准剂量rt-PA 0.9mg/kg静脉溶栓治疗，两组最大剂量均为90mg。其中男40例，女28例，年龄80～94岁，平均（83.1±4.26）岁。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分1～25分，平均（7.23±3.28）分；发病至溶栓时间36～268min，平均（122.1±73.6）min；有吸烟史26例，2型糖尿病26例，高血压40例，脑卒中史36例，合并心房颤动16例，服用抗凝药物11例；前循环梗死45例，后循环梗死23例；根据目前国际通用的急性脑梗死病因分型（Trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）[3]分类：大动脉粥样硬化型40例（58.8%），心源性栓塞20例（29.4%），穿支动脉病变型5例（7.4%），其他已知原因2例（2.9%），不明原因1例（1.5%）。患者本人或其家属同意参加本研究并接受静脉溶栓治疗，签署知情同意书。排除标准：①有颅内出血或严重头颅外伤史;②3周内有手术或身体其他部位出血；③口服抗凝药物，且凝血酶原时间＞15s或国际标准化比值＞1.7；④既往有严重脑血管病或外伤后遗症，发病前改良Rankin量表（mRS）评分＞2分；⑤合并严重肝肾功能不全、肿瘤史；⑥血压升高：收缩压≥180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压≥100mmHg；⑦即刻血糖＜2.8mmol/L或＞22.22mmol/L; ⑧血小板计数低于100×109/L；⑨1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；⑩怀疑有动静脉畸形、颅内肿瘤，未经治疗的颅内动脉瘤3周内有颅内、脊髓等关键部位手术史。本研究方案经医院伦理委员会批准。两组患者年龄、性别、吸烟、疾病史等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较[n（%）]

1.2 治疗方法两组均使用德国勃林格殷格翰公司生产的rt-PA（规格50mg/瓶或20mg/瓶）静脉溶栓，最大剂量均不超过90mg，观察组0.6mg/kg，其中15%初始量在1min内静脉推注，剩余量1h内静脉注射泵入。对照组采用标准剂量0.9mg/kg，其中10%初始量在1min内静脉推注，剩余量1h内静脉注射泵入。溶栓后24h复查头颅CT或MRI排除颅内出血，给予口服拜阿司匹林100～300mg/d和（或）氯吡格雷75mg/d抗血小板治疗。所有患者给予阿托伐他汀钙20～40mg调脂稳定斑块治疗；给予丁苯酞软胶囊（石药集团）0.2g，每日3次改善侧枝循环治疗。

1.3 有效性与安全性评价标准所有患者溶栓前、溶栓后24h采用NIHSS评分进行神经功能评估。NIHSS评分较溶栓前减少≥4分或减少至0分为疗效显著；减少＜4分为好转；分值无减少或增加为无效；分值较溶栓前增加为加重[4]。颅内出血定义为溶栓后24h或神经功能出现下降时复查头颅CT提示脑出血；症状性颅内出血（SICH）定义为复查头颅CT提示脑出血，并伴有神经功能恶化（NIHSS评分增加≥4分或死亡）。观察有无消化系统、泌尿系统、皮肤黏膜、牙龈等部位活动性出血，有无肝肾功能损害、严重过敏等。统计溶栓后1周内出血率及3个月的全因病死率。

1.4 随访出院3个月采取门诊复诊为主、电话随访为辅的方式随访，采用mRS评分评价3个月疗效。mRS评分0～2分为预后良好，mRS评分3～6分为预后不良。评价患者3个月生存情况及独自生活能力。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组溶栓治疗效果和3个月预后情况比较两组患者疗效显著率、预后良好率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。观察组病死率为11.8%（4/34），对照组为8.9%（3/34），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.159，P=0.690）。

表2 两组溶栓治疗效果和3个月预后情况比较[n(%)]

2.2 两组不良反应比较两组各发生1例SICH；两组溶栓后消化道、牙龈、泌尿系统、皮肤黏膜等部位出血发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组出血总发生率低于对照组（26.5% vs 50.0%），差异有统计学意义（P＜0.05），两组均未出现明显过敏反应和严重肝肾功能不全，见表3。

表3 两组患者出血发生率比较[n（%）]

3 讨论

急性脑梗死是由于脑部血流循环障碍引起脑组织缺血缺氧甚至坏死，导致患者出现神经功能缺损表现，严重者可遗留残疾甚至死亡。而早期静脉溶栓能第一时间改善脑组织缺血，是急性脑梗死的有效治疗手段，rt-PA是目前临床广泛应用的溶栓药物，能够迅速恢复脑组织血流灌注，减轻神经功能缺损程度[5，6]。体内纤维蛋白被rt-PA中的赖氨酸残基激活后转化为纤溶酶，对血栓产生溶解作用。其作用特异性较高，出血发生率显著低于尿激酶等溶栓药物，故rt-PA是各国指南首先推荐的溶栓药物[7，8]。2008年ECASSⅢ研究发现[9]，发病时间在3～4.5h内接受静脉rt-PA溶栓仍可获益，而发生SICH风险与之前研究相当。然而中国国家卒中登记研究显示，在发病3h内到达医院的急性卒中患者中，只有19.3%符合静脉溶栓条件的患者给予静脉溶栓，整体溶栓率不到2%[10]，与欧美发达国家溶栓水平（约为10%）相比有很大差距。其中高龄患者溶栓的比率更低，主要原因为：①高龄患者高级皮层功能已经下降，卒中后表现更明显，不能第一时间发现卒中，错过了溶栓的最佳时机。对于部分老年人在溶栓前获得其知情同意相对困难，有研究表明，超过35%的急性脑梗死患者存在急性认知障碍或语言障碍，使其丧失静脉溶栓治疗的知情同意能力[11]。②高龄患者基础疾病较多，临床症状往往不典型，容易被基础疾病原有症状掩盖，影响临床医生的判断，导致溶栓时间延误。③临床医生及家属担心溶栓后出血，对治疗没有信心，选择保守治疗。然而第三次国际卒中试验（IST-3）显示，高龄脑梗死患者使用rt-PA静脉溶栓后6个月的主要终点事件发生率明显降低，存活并且能够功能独立[12]。心房颤动是老年人脑梗死重要的致病原因，且发病率呈逐年增长趋势[13]，心房颤动所致的脑梗死患者时间窗内接受rt-PA静脉溶栓可获益[14，15]。目前认为心源性栓塞发病机制是由于左心耳（Left atrial appendage，LAA）结构与功能发生改变，导致血流瘀滞，进而出现LAA血栓形成，脱落后栓塞颅内血管狭窄处或分叉部位，引起脑动脉血管急性闭塞而出现梗死[16]。研究认为，心房颤动导致血栓的患者血管再通机会反而更大，原因是这类患者血栓中富含纤维蛋白，更易被溶栓药物溶解。本研究纳入患者中心源性栓塞溶栓依然有效，且并未增加出血。心源性栓塞并不是影响静脉溶栓安全性和有效性的独立危险因素，对患者3个月的预后和死亡也无影响[17]，所以房颤未被列为溶栓禁忌证。

颅内出血是rt-PA静脉溶栓后最严重的并发症，是导致患者死亡的主要原因。有研究表明，年龄是溶栓治疗后颅内出血的独立危险因素之一，≥75岁患者颅内出血发生率高达10.3%，脑出血成为制约早期溶栓安全性最主要的并发症[18]。导致脑出血的因素有：发病年龄、发病初NIHSS评分、溶栓药用药剂量、高血压、脑梗死面积、超时间窗。国外曾进行两项低剂量rt-PA递增试验，结果发现溶栓药物副作用随剂量增加，其中最严重的是增加出血风险[19，20]。国外研究发现，采用低剂量rt-PA治疗可以降低rt-PA静脉溶栓后SICH的发生率[21]。日本的临床试验结果表明，接受rt-PA对照组0.6mg/kg剂量治疗的急性缺血性卒中（AIS）患者，其疗效与给予0.9mg/kg剂量的rt-PA相当[22]。因此，日本药品安全管理局批准的rt-PA使用剂量为0.6mg/kg。此外，Anderson等[21]研究发现SICH发生率在低剂量组(0.6mg/kg)和标准剂量组(0.9mg/kg)之间存在显著差异，标准剂量组SICH发生率更高。Tan等[23]研究同样证实低剂量rt-PA溶栓有效，出血风险小。虽然研究发现高龄是溶栓治疗后脑出血的独立危险因素，但并未影响患者远期的神经功能恢复[24]。本研究结果显示，两组颅内出血发生率差异无统计学意义，但标准剂量组总出血发生率明显高于低剂量组，虽然两组3个月的预后良好率差异无统计学意义，但出血患者住院时间会延长，增加医疗支出。

综上所述，高龄脑梗死患者溶栓具有一定的挑战性，在最短时间内给予静脉溶栓是提高血管开通率、降低出血发生率的关键，患者能否获益具有高度时间依赖性。低剂量与标准剂量rt-PA同样能改善高龄脑梗死患者神经功能，降低死亡率；与标准剂量rt-PA相比，低剂量rt-PA可降低总出血发生率。因此，对于有出血风险的高龄患者，权衡利弊后可选择0.6mg/kg低剂量rt-PA静脉溶栓治疗。