基于数据挖掘的IgA 肾病中医证候及用药规律研究

陈虹彤，龚彩弟，熊 冲，钟 建，王梓霞，陈 萍

（1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁530023）

IgA 肾病（IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病，1968 年由Berger 和Hinglais 最先报道，又称为Berger 病［1］。因其免疫病理可见IgA 为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区而得此病名。在我国约有20%～45.26%的原发性肾小球疾病被诊断为IgAN，是导致终末期肾病的主要病因［2］。中医治疗IgAN 在提高机体抗病能力，改善症状，减轻血尿、蛋白尿，改善肾功能等方面有优势［3］。本研究旨在通过数据挖掘技术分析IgAN 的中医证候及用药规律，以期为中医临床辨证论治IgAN 提供客观理论依据及为临床遣方用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集

1.1.1 文献来源 检索中国生物医学文献数据库、中国知网（CNKI）、万方数据库、重庆维普数据库，关于IgAN 中医证候及中医或中西医治疗的临床研究文献，检索期限为2000 年1 月～2019 年9 月。使用EndNote X7 软件管理所有检索获得的文献，去除重复文献后，严格按照纳入和排除标准筛取符合标准的临床研究文献。

1.1.2 文献纳入标准 （1）研究对象需满足IgAN诊断标准［4‐6］；（2）研究对象以年龄>18 岁为主；（3）有明确的IgAN 中医证候分型名称和方药组成，且疗效明确。

1.1.3 文献排除标准 （1）关于继发性IgAN 的文献；（2）研究对象以年龄<18 岁为主的文献；（3）无中医证候分型且无完整方药组成的文献；（4）干预措施为中成药等非中药汤剂（中药免煎颗粒除外）。（5）动物实验、综述、Meta 分析、理论探讨、会议摘要、个人经验、单味药或个案类报道；（6）重复发表的文献。

1.1.4 对证候名称进行规范 根据《中医诊断学》（第十版）［7］、《中医症候鉴别诊断学》（第二版）［8］规范纳入的证候名称，如瘀血内阻、瘀血阻络、瘀血阻滞，统称为血瘀证。

1.1.5 对中药名称进行规范 参照《中药学》（第十版）［9］、《中华人民共和国药典》（2015 年版·一部）［10］规范文献中涉及的中药名称。如萸肉、山萸肉规范为山茱萸，淮山、怀山药规范为山药；对炮制方法不一致、功效相似的中药进行规范，如生、熟附子规范为附子；炮制后药性及功效均改变的，如生地黄、熟地黄等则分别录入。

1.2 数据库的建立

采用Microsoft Office Excel 2007 软件对所有经过规范的证候、中药归类录入建立数据库。采用1人重复录入法，且所有数据最终由两名研究者参考原文独立核对并及时校正，确保数据的准确性。

1.3 统计学处理

应用SPSS Statistics 23.0 软件对IgAN 的证候、中药进行频数分析，筛选出常见证候及常用中药。对常用中药进行因子分析、聚类分析，客观分析核心中药组合，挖掘出常用中药间的配伍规律。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出2 283 篇相关文献，严格按照纳入、排除标准，最终筛选出符合标准的文献共292 篇，纳入文献中包含研究对象12 832 人。

2.2 IgA 肾病的证候及中药分布特征

2.2.1 证候分布特征 292 篇文献中涉及证候28种，共696 频次，其中虚证9 种（共353 频次），实证13种（共287 频次），虚实夹杂证6 种（共57 频次）。其中，根据黄金分割法，发现虚证以气阴两虚证、脾肾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证多见，共出现312频次，占虚证的88.39%（>61.8%）；实证以血瘀证、湿热证、风热上扰证多见，共出现228 频次，占实证的79.44%（>61.8%）；虚实夹杂证以阴虚内热证、阴虚火旺证、气虚血瘀证多见，共出现49 频次，占虚实夹杂证的85.96%（>61.8%）。见表1。

表1 IgAN 常见中医证候统计表Tab 1 Common TCM syndromes of IgAN

2.2.2 中药分布特征 纳入文献中共使用479 张中药处方，使用中药共254 种，总频次4 315 次。根据药物出现频次由大到小排列，以频次≥40 次的中药作为常用中药共35 种，累积出现频次2 672 次，占总频次的64.85%（>61.8%），见表2。

表2 IgAN 常用中药统计表Tab 2 Common Chinese medicines for IgAN treatment

2.2.3 中药类别分析 根据《中药学》（第十版）［9］对254 味中药进行归类，发现所有中药分属于16 个类别，绘制中药类别频率分布饼状图，结果显示，用于治疗IgAN 的中药类别以补虚药、清热药、止血药、活血化瘀药、利水渗湿药、收涩药、解表药为主，共3 959 频次，占总频次的91.75%；其中又以补虚药使用最多，占33.30%。见图1。

图1 中药类别频率分布图Fig 1 Frequency distribution diagram of Chinese medicine categories

2.3 常用中药因子分析

对频次≥40 次的前35 味中药进行因子分析，采用KMO 统计量和Bartlett 球形检验发现，本组数据KMO 统计量为0.685，Bartlett 球形检验显著性（P<0.05），可进行因子分析，见表3。最终提取出公因子11 个，利用相关系数矩阵，经最大方差法正交旋转，载荷系数绝对值>0.5 的所有因子的变量，运用中医理论进行归纳分析，把11 个主因子所包含的变量归为一组，见表4。

表3 KMO 检验和Bartlett 球形检验Tab 3 KMO and Bartlett’s test of sphericity

表4 常用中药的公因子分布表Tab 4 Common factor distribution table of commonly used Chinese medicines

2.4 常见中药聚类分析

对以上因子分析结果中的11 个公因子进行系统聚类，得出聚类组合的树状图，见图2。根据树状图，结合中医理论，认为聚六类比较符合临床实际意义，即C1 组：白茅根、仙鹤草、三七、女贞子、旱莲草，熟地；C2 组：当归、川芎、桃仁、甘草；C3 组：金樱子、芡实、丹参；C4 组：山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮、白术；C5：蒲黄、小蓟；C6 组：金银花、连翘、黄芩、赤芍。

3 讨论

IgAN 是我国最常见的原发性肾小球疾病，约有30%～40%的患者会在10～20 年内进展至终末期肾病［11］。中医学在治疗IgAN 有其独特的疗效，但目前已开展的关于中医药治疗IgAN 的研究相对缺乏系统性和规律性。本研究通过数据挖掘分析总结了近20 年关于IgAN 的常见中医证候及用药规律。

本研究结果表明，IgAN 的证候规律以气阴两虚证最多见，其次为脾肾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证，血瘀证、湿热证、风热上扰证常兼夹出现。其中气阴两虚证为最常见证候与其中医发病机理有关。IgAN 常由外感风热毒邪，上犯咽喉诸窍，通过足少阴肾经，累及肾脏发为本病；风热之邪外袭，风邪善行数变，热邪易耗伤阴津；热伤血络，使血溢脉外，而血能载气，故气随血失；气阴耗伤，日久致气阴两虚。陈香美等［12］曾开展的一项关于IgAN 患者中医证候的调查研究，结果表明气阴两虚证为常见证候，脾肾阳虚证少见；湿热和血瘀证常兼夹其中。本研究总结近20 年发表的研究文献发现，气阴两虚证仍为IgAN 最常见的证候，脾肾气虚次之，肝脾肾阴阳亏虚也不容忽视，兼夹标证主要以血瘀、湿热、外感风热等为主，本虚与标实常相互为患，形成本虚标实之证。

通过对中药进行频数统计发现254 味中药共涉及16 个类别，以补虚药最常用，其次为清热药、止血药、活血化瘀药、利水渗湿药、收涩药、解表药。使用频次较高的药味中黄芪、山药、白术补肺脾之气，女贞子、旱莲草滋补肝肾之阴，山茱萸补益肝肾，均为补虚药；茯苓为利水渗湿药；白茅根、生地为清热凉血药。由此可见，临床上常用补虚药中又以滋补肾、脾、肝、肺四脏气阴两虚之候为重，与IgAN 以气阴两虚证为主的证候特点相符。以上常用中药中黄芪的使用频率最高，频次为216 次，即纳入文献约74%使用了黄芪。研究表明黄芪对IgAN、肾病综合征、糖尿病肾病等慢性肾脏病有明显的疗效，具有改善肾功能、血流动力、抗过氧化、改善血小板功能等作用［13］。另有实验研究表明黄芪有效组分可不同程度抑制大鼠肾小球系膜细胞血小板源性生长因子‐BB 表达，从而改善肾小球系膜的增生性硬化，为证明黄芪在治疗伴有系膜增生的肾小球疾病奠定基础［14］。

通过对常用中药进行因子分析，提取出11 个公因子，再对公因子进行系统聚类分析，得到较有意义的6 类中药配伍组合，以中医理论为基础，分析以上6 组中药配伍组合：C1 组方中白茅根为凉血止血药，茜草为化瘀止血药，仙鹤草为收敛止血药；说明临床上治疗IgAN 应该注意予止血药随症加减。女贞子、旱莲草为补阴药，构成“二至丸”组方，具有补益肝肾，滋阴止血的功效；熟地为补血药，亦能滋肾阴；临床上可用于治疗肝肾阴虚的病症。C2 组方中川芎、桃仁均能活血化瘀，配伍当归补血活血，使祛瘀不伤正；甘草调和诸药；全方配伍合用能补血活血化瘀，可用于IgAN 兼血瘀患者的配伍选方。C3组方中金樱子、芡实均属于固精缩尿药，金樱子、芡实配伍组成“水陆二仙丹”，出自《洪氏集验方》，用于治疗肾虚而致的男子遗精、女子带下诸症；丹参活血化瘀；合用于治疗IgAN 尿蛋白较多的患者。C4 组方中山药补肺脾肾三脏，山茱萸补益肝肾，茯苓、泽泻利水渗湿，牡丹皮清热凉血活血；相似方为“六味地黄丸”，可用于IgAN 肾阴虚火旺证的治疗。

《医宗金鉴》删补名医方论二卷［15］中提到六味地黄丸能“壮水制火”在治疗肾病方面有其独特的疗效；加用白术益气健脾，能用于气阴两虚之候。C5 组方中蒲黄、小蓟均属于止血药，有凉血、止血散瘀之效，可用于治疗湿热型尿血，相似方为《玉机微义》小蓟饮子。C6 组方中金银花、连翘、黄芩、赤芍均属于清热药，金银花与连翘合用能疏散风热、清热解毒；黄芩清热燥湿、泻火解毒；赤芍清热凉血；全方具有疏风清热之效，可用于IgAN 风热上扰证。

本研究在一定程度上客观分析了IgAN 常见中医证候及用药规律，为临床治疗IgAN 提供一定的参考；但尚不能完全反映IgAN 中医证候及用药特点。数据挖掘对数据的要求较高，仍需进行更多高质量的临床研究，为挖掘出更有意义的规律提供数据基础。