HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc 评分对心脏术后心原性休克患者体外膜肺氧合置入术后出血和血栓事件的预测价值

雷白，侯剑峰，胡盛寿

目前，心脏手术术后的风险评分模型越来越多，如AKICS 评分和Cleveland 评分[1]，但尚缺乏评价心脏辅助装置植入术后出血和血栓事件风险的评分模型。

在临床实践中，已有不少评分模型用于评估心房颤动患者的出血和血栓事件发生风险。2010 年首次提出的HAS-BLED 评分模型来源于接受抗凝治疗的心房颤动患者，用来指导评估出血风险，包括高血压（未控制）、肝肾功能异常、脑卒中或出血史、国际标准化比值（INR）不稳定、年龄＞65 岁、饮酒或服药史等指标[2]。2010 年欧洲心脏病学会（ESC）心房颤动诊疗指南推荐用CHA2DS2-VASc 评分模型来预测心房颤动患者的脑卒中和血栓栓塞事件发生风险，该模型包括慢性心力衰竭、高血压、年龄＞75 岁、年龄65～74 岁、糖尿病、脑卒中或短暂性脑缺血发作或体循环栓塞史、血管疾病、女性等指标[3]。ORBIT 评分也可用来预测心房颤动患者的出血风险，该模型包括肝肾疾病史、饮酒史、肿瘤史、年龄、血小板功能，较为复杂，临床应用不方便[4]。另外，临床上也用ATRIA 评分来评估心房颤动患者的缺血性脑卒中发生风险，该模型包括年龄＞75 岁、贫血、胃肠道出血史、肾病史、抗血小板药用药史等观察指标，也比较复杂，不便于测量[5]。

近年来，HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc 评分逐渐被应用到其他领域，例如用HAS-BLED 评分来预测无心房颤动的急性冠状动脉综合征患者的出血事件和死亡风险[6]，用CHA2DS2-VASc 评分来预测急性心肌梗死患者的近期不良事件发生风险[7]。

鉴于此，本研究旨在回顾性分析本院2008 年2 月至2018 年4 月因心脏外科术后心原性休克接受体外膜肺氧合（ECMO）辅助治疗的患者资料，评估HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc 评分对ECMO置入术后出血和血栓事件的预测价值，为细化临床ECMO 置入术后的并发症管理提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究入选2008 年2 月至2018 年4 月中国医学科学院阜外医院因心脏外科术后心原性休克接受ECMO 辅助治疗的患者280 例。患者的主要心脏手术类型为心脏移植术（21.4%）和冠状动脉旁路移植术（15.4%）、心脏瓣膜手术（15.4%）、先天性心脏病手术（42.9%）。

1.2 ECMO 循环辅助管理

ECMO 采用美国Medtronic Canne da ECMO 肝素涂层系统，股动静脉插管；辅助期间持续泵入咪唑安定和芬太尼维持镇静，机械通气并持续泵入肝素，活化凝血时间（ACT）维持在140～180 s 之间；ECMO 流量40～150 ml/（kg·min），平均动脉压维持在60～65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。每日评估呼吸、循环等临床指标[8]。ECMO 置入术后监测红细胞计数、血小板计数、动脉血乳酸水平、胆红素、尿素氮、乳酸脱氢酶（LDH）水平。

1.3 研究方法

收集患者的临床资料，观察ECMO置入术后48 h至出院前的出血和血栓事件发生情况，对比术后出血与非出血患者、发生和未发生血栓事件患者的临床特征，并分析出血和血栓事件的危险因素，评估HAS-BLED 评分、CHA2DS2-VASc 评分对ECMO 置入术后48 h 至出院前出血、血栓事件的预测价值，并与ATRIA 评分和ORBIT 评分进行比较。HASBLED 评分0～1 分为低危组，2 分为中危组，≥3 分为高危组；CHA2DS2-VASc 评分0 分为低危组，1 分为中危组，≥2 分为高危组。

观察终点：ECMO 置入术后48 h 至出院前发生的出血和血栓事件为主要观察终点。出院后所有患者接受电话随访及问卷调查。

ECMO 置入术后48 h 至出院前的出血事件指：（1）需住院处理的术后系统性出血；（2）ECMO 置入术后超过48 h 需要持续输注4 个单位以上浓缩红细胞，且血红蛋白水平不能维持在稳定水平；（3）明确解剖部位的出血需要干预[9]。排除外科相关的并发症，包括医源性出血、脑卒中事件和ECMO 置入术后48 h 以内的出血事件和其他外科相关并发症。ECMO 置入术后48 h 至出院前的血栓事件是指缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、体循环栓塞事件和泵内血栓[9]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。正态分布的连续变量以均数±标准差表示；非正态分布变量以中位数（P25，P75）表示，以Mann-Whitney U 方法检验。分类变量用频数和百分比表示，通过卡方检验或Fisher 精确检验进行两组间比较。多因素Logistic 回归纳入单因素分析P＜0.05 的所有变量，用以评估终点事件的独立危险因素。假设检验双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。分辨力采用ROC 曲线进行评价，AUC 的大小为某评分系统区别疾病发生与否的能力，AUC＞0.7 认为分辨力较高。校准度采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验进行评价，校准度指该评分模型对疾病发生的预测精确程度，P＞0.05 认为校准度较高。

2 结果

2.1 280 例患者的基线资料

在280 例因心脏术后心原性休克接受ECMO辅助循环的患者中，男性198 例（70.7%），平均年龄（27.6±14.9）岁。280 例患者中HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc 评分各组分的分布情况见表1。HAS-BLED 评分0～1 分、2 分、≥3 分的患者分别有186 例（66.4%）、45 例（16.1%）、49 例（17.5%）；CHA2DS2-VASc 评分0 分、1 分、≥2 分的患者分别有95 例（33.9%）、93 例（33.2%）、92 例（32.9%）。

表1280 例患者中HAS-BLED 评分和CHA评分各指标的分布情况[例(%)]2DS2-VASc

2.2 280 例患者中ECMO 置入术后48 h 至出院前出血事件发生情况以及出血与未出血患者的基线资料比较

280 例患者中，ECMO 置入术后48 h 至出院前发生出血事件的患者共17 例（6.07%），其中胸腔出血10 例（3.6%），肛门出血1 例（0.4%），消化道出血3 例（1.1%），鼻腔出血2 例（0.7%），肺部出血1例（0.4%）。HAS-BLED 评分≥3 分、2 分、0～1 分的患者中出血事件累计发生率分别为20.4%（10/49）、11.1%（5/45）、1.1%（2/186），差异有统计学意义（P＜0.05）。ECMO 置入术后48 h 至出院前出血与未出血患者的基线资料见表2。

表2 ECMO 置入术后48 h 至出院前出血与未出血患者的基线资料比较[例(%)]

2.3 280 例患者中ECMO 置入术后48 h 至出院前血栓事件发生情况以及发生与未发生血栓事件患者的基线资料比较

280 例患者中，ECMO 置入术后48 h 至出院前发生血栓事件的患者共11 例（3.93%），其中装置内血栓3 例（1.1%），脑栓塞3 例（1.1%），肢体栓塞5 例（1.8%，其中2 例肢体坏死行截肢治疗）。CHA2DS2-VASc 评分≥2 分、1 分、0 分的患者中血栓事件累计发生率分别为10.9%（10/92）、1.2%（1/93）、0%（0/95），差异有统计学意义（P＜0.05）。ECMO 置入术后48 h 至出院前发生与未发生血栓事件患者的基线资料见表3。

表3 ECMO 置入术后48 h 至出院前发生与未发生血栓事件的患者基线资料比较[例(%)]

2.4 280 例患者出院后随访期间出血和血栓事件的发生情况

280 例患者出院后平均随访时间为（382.0±175.5）d，最短随访4 d，最长随访700 d。结果显示，出院后随访期间所有患者未发生出血和血栓事件。

2.5 ECMO 置入术后48 h 至出院前出血和血栓事件的Logistic 回归分析结果

多因素Logistic 回归分析显示，肝肾功能异常（OR=38.942，95%CI：4.217～359.610，P=0.001），饮酒或服药史（OR=29.824，95%CI：3.066～290.112，P=0.003）是ECMO 置入术后48 h 至出院前发生出血事件的独立预测因素。

单因素Logistic 回归分析显示，体重（OR=0.011）、年龄（OR=10.408）、吸烟史（OR=7.295）、饮酒或服药史（OR=10.973）、糖尿病（OR=7.968）、肺血管疾病史（OR=6.398）、脑卒中或出血史（OR=5.967）、合并出血（OR=6.830）、术后溶血（OR=8.949）与ECMO 置入术后48 h 至出院前血栓事件密切相关（表4）。

表4 ECMO 置入术后48 h 至出院前血栓事件的单因素Logistic 回归分析

因本研究中发生的血栓事件例数少，无法进行多因素回归分析。

2.6 HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc评分预测ECMO置入术后48h至出院前出血和血栓事件的分辨力和校准度（图1）

图1 4 种评分系统预测ECMO 置入术后出血事件（1A）和血栓事件（1B）的ROC 曲线

ROC 曲线分析显示，在预测ECMO 置入术后出血事件方面，HAS-BLED 评分的AUC 为0.70（95%CI：0.57～0.90），而ATRIA 评分和ORBIT 评分的AUC 均 为0.54（95%CI：0.36～0.73）；在 预测血栓事件方面，CHA2DS2-VASc 评分的AUC 为0.80（95%CI：0.60～0.82），而ATRIA 评分和ORBIT 评分的AUC 均 为0.55（95%CI：0.41～0.71）。HAS-BLED评分预测出血事件、CHA2DS2-VASc 评分预测血栓事件的校准度均较高（P均=1.0）。

3 讨论

在临床实践中，ECMO 置入术后不良事件多为出血和血栓事件。要想预防不良事件的发生，及早应用评分系统进行预测，发现不良事件的苗头并进行及早干预至关重要。

本研究发现，在心脏术后因心原性休克接受ECMO 辅助循环治疗的患者中，ECMO 置入术后48 h至出院前出血事件发生率为6.07%，血栓事件发生率为3.93%。

本院ECMO 置入术后48 h 至出院前出血和血栓事件总体发生率偏低，既与评分系统及时监测不良事件风险有关，又与术后管理流程先进有关。我院ECMO 从安装到管理的流程有独到之处：（1）管道套包选用Jostra ECMO 套包，Jostra 膜肺正常的跨膜压差为20～40 mmHg，ECMO 系统不接触酒精。（2）监测管理：鼻温维持在35℃～36℃，常规监测下肢流量，测量腿周径并与对侧肢体比较，灌注目标为200～300 ml/min。（3）抗凝管理：当ACT 回落到160 s或活化部分凝血酶原时间（APTT）回落到50 s 内时，开始持续泵入肝素，起始剂量4 U/（kg·h），每3 h检测ACT、APTT、血红蛋白水平，每日检测2 次血小板计数、INR、纤维蛋白原。ACT 和APTT 结果不一致时，以APTT 为主；抗凝不足或过度时，每次增加或减少肝素剂量10%～20%，调整后60 min 内复查，直到达到目标范围。ACT 维持在160～200 s，APTT维持在50～70 s，血小板计数＞50×109/L，血红蛋白＞90 g/L，INR ＜1.5，纤维蛋白原＞2.0 g/L，混合静脉血氧饱和度＞60%，动脉血氧饱和度＞95%。成人患者普遍用华法林进行基础抗凝，但是目前各中心的抗凝强度差异较大。有研究显示，INR 控制在1.5～2.5 且联合应用低剂量阿司匹林时，可降低出血风险[10]。本中心患者服用华法林时INR 控制在1.5～3.0[8]。

本研究通过多因素分析发现，饮酒或服药史、肝肾功能异常为ECMO 置入术后出血事件的独立预测因子。既往服用药物的患者全身整体血管条件差，病史长，基础合并症多，术前有较长时间的抗凝药服用史，再加上需全身肝素化，另外有些患者肝肾功能异常，会加重凝血功能损伤，因此出血风险更高。

有研究显示，LDH 水平升高与血栓形成呈正相关，LDH 水平＞500 IU/L 时，提示容易出现装置内血栓形成，LDH 水平＞900 IU/L 则高度提示已出现装置内血栓[11]。本研究验证了这一观点，发生血栓事件的患者LDH 水平明显高于未发生血栓事件的患者[（562.46±246.46）IU/L vs.（245.89±112.54）IU/L，P＜0.01]。

本研究单因素分析显示，患者体重、年龄、吸烟史、饮酒或服药史、糖尿病史、肺血管疾病史、脑卒中或出血史、合并出血、术后溶血均与ECMO置入术后48 h至出院前血栓事件发生风险呈正相关。

本研究显示，HAS-BLED 评分与ECMO 置入术后48 h 至出院前出血事件发生风险呈正相关，CHA2DS2-VASc 评分与ECMO 置入术后48 h 至出院前血栓事件发生风险呈正相关，即评分越高，出血和血栓事件发生风险越高。本研究中患者从出院后至随访结束出血和血栓事件无复发，与本研究采用上述评分系统准确预测不良事件、及时采取应对措施有关。

ATRIA 评分模型包含肾小球滤过率的计算，临床操作非常繁琐；ORBIT评分模型则包含血小板功能的测定，床旁检测不及时，因此不适宜用于ECMO置入术后的常规监测。而且，这两种评分系统预测ECMO 置入术后出血和血栓事件的分辨力和校准度均低于CHA2DS2-VASc 评分和HAS-BLED 评分。目前国际上普遍认为，心力衰竭、年龄≥75 岁、糖尿病、脑卒中史、血管性疾病、肝肾功能异常、INR 不稳定是出血和血栓事件的高危因素，而包含以上因素的评分系统只有HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc评分[12]，因此，目前大多数学者认为这两个评分系统对出血和血栓事件有良好的预测价值，本研究在ECMO 置入术后患者中进一步验证了这一观点。

有资料表明，ECMO 置入术后容易并发右心衰竭和感染[13]，本研究中未出现此类并发症。本研究中15 例患者出现插管处渗血，但并非医源性感染所致[8]。另有文献报道，ECMO 置入术后的罕见并发症有深静脉栓塞和肺栓塞[14]，本研究中也未出现此类并发症。这与本院ECMO 置入术后严格过程管理、积极用评分系统预测风险、提早发现不良事件的苗头并及时处理有关。预防不良事件主要有病因性预防（如本研究Logistic 回归分析找出的相关因素）和诊断性预防（如本研究中HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc 评分对出血和血栓事件的预测价值评估）。找出病因，可从疾病源头预防出血和血栓事件的发生；通过评分系统预测不良事件，可提早发现出血和血栓事件的苗头，并给予及时处理。

综上所述，HAS-BLED 评分≥3 分、CHA2DS2-VASc 评分≥2 分提示ECMO 置入术后患者有较高的出血和血栓事件发生风险。与ATRIA评分和ORBIT评分相比，HAS-BLED评分和CHA2DS2-VASc 评分预测出血和血栓事件的分辨力和校准度更高。但本研究为回顾性研究，今后还需要加大样本量进一步进行观察和探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突