复发性阿弗他溃疡心理因素生物标志物研究进展

刘倩利，雷建华，武云霞,

复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer, RAU)，也称复发性阿弗他性口炎(recurrent aphthous stomatitis, RAS)，在人群中的发病率较高，为10%～25%，其病症为出现在口腔黏膜上的单一或多个溃疡[1]。RAU症状典型，具有复发性，症状轻者数月或数年发作1次，症状重者发作连续，发作间歇期短至1～2 d或者无间歇期。溃疡发作时影响患者的饮食、言语和情绪，给日常生活和工作带来诸多不便[2]。

RAU的发病机制尚无准确定论，目前认为是多种复杂因素综合作用致病，但其与心理因素的关联不容忽视[3]。心理应激因素调动人体的四大系统，包括内分泌系统、自主神经系统、中枢神经系统和免疫系统，最终作用于身体的各个器官，产生相应的躯体症状诱发心身疾病。心身疾病的分类参照美国心理生理障碍学会最新标准，其中口腔类心身疾病包括RAU[4]。当前的研究认为，RAU患者机体长期经历慢性疼痛，心理应激因素作用于机体，使其短期或长期处于应激状态。而当心理应激因素作用于机体，调动机体各个器官发生应激反应时，免疫系统、交感-肾上腺髓质系统(sympathetic adrenomedullary system，SAS)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA轴)会被调动激活，其相应产生的类激素及激素、细胞因子和酶(蛋白质)等物质的性质，包括其生物活性、数量及种类会随之变化，压力应激水平的评估可选择这些物质作为生物标志物来衡量[5]。

现国内外关于心理因素对RAU的研究多倾向于主观量表的评估，其中包括全球口腔健康评级指标(global oral health assessment index，GOHAI)、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)、大五人格量表(neuroticism extraversion openness，NEO)[6-7]等，Nadendla等检测RAU患者及健康对照组(各30例)的唾液组成，且用主观量表即汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scalehama，HAS)评估两组的精神焦虑的数值，结果表明，对比对照组唾液组成及HAS数值，RAU患者唾液内皮质醇含量和HAS数值明显偏高，提示评估心理因素的主观量表与RAU患者心理因素客观生物标记物存在相关关系[8]。但目前国内外关于传统的主观量表与客观生物标记物的相关性论述相对较少，且鲜见对于RAU心理因素生物标记物的研究，本文将心理因素与RAU发生、发展间的关系及其可能存在的生物标记物作一综述。

1 神经系统标志物

1.1 血浆儿茶酚胺类物质

随着当今社会经济的快速发展，现代人生活压力巨大,机体长期或短期处于心理应激状态，心理应激因素作用于机体并调动HPA轴。其中，当机体处于应激状态时，HPA轴发挥关键作用。机体处于应激反应时，HPA轴和交感神经系统(SNS)被激活,此时，肾上腺髓质释放更多的儿茶酚胺，肾上腺皮质释放糖皮质激素[9]。神经递质儿茶酚胺压力状态时分泌增加，因此又被称作“压力激素”。“压力激素”儿茶酚胺会影响交感神经系统的α、β受体，且通过兴奋α、β受体，作用于机体各组织器官。通常而言，神经递质儿茶酚胺是指多巴胺(dopamine，DA)、肾上腺素(adrenaline，A)和去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)。这些神经递质长期或短期作用于机体的各组织和器官时，会诱发各种口腔类心身疾病，包括RAU[10]。研究表明，当机体处于慢性应激状态时，卵巢儿茶酚胺含量分泌增加，卵巢疾病包括卵巢肿瘤的发生率随之上升[11]。也有学者指出，当机体患有肿瘤时，即会产生过量的神经递质儿茶酚胺，此时血浆多巴胺及肾上腺素分泌异常[12]。癌症患者有许多的全身症状和很高的心理压力。尽管RAU患者也有心理压力，但是与严重的全身性疾病(例如肿瘤)相比，RAU患者仅具有局部溃疡复发和疼痛的症状，而没有全身性症状。洪晨等[13]研究发现，对比血浆儿茶酚胺类物质在健康人群和在RAU患者人群的含量，RAU患者即实验组的血浆肾上腺素的分泌明显升高，说明诱发RAU的诸多因素中存在心理应激因素，机体儿茶酚胺类物质的分泌与心理应激因素密切相关，因此，血浆儿茶酚胺类物质可作为有效生物标志物来评估RAU患者心理压力和应激状态，也可用于评估其他很多与心理应激有关的疾病。同时，监测RAU心理状态时，血浆儿茶酚胺类物质的分泌含量可作为重要的参考。

1.2 唾液α-淀粉酶

唾液α-淀粉酶不是从血液扩散到唾液中去的，而是一种由腮腺和下颌下腺中的浆液性腺泡细胞产生的酶。它是由交感和副交感神经支配生成的，且它的分泌与唾液的流速无关，与唾液皮质醇的浓度变化无关，与去甲肾上腺素的浓度和交感神经活性相关[5,14]。也有学者指出唾液α-淀粉酶的分泌与压力应激反应有关，在压力反应(如焦虑、抑郁等负面情绪)下其浓度会增加[15]。Kunikullay等[16]研究表明，对比健康对照组，试验组RAU患者群唾液α-淀粉酶活性明显升高，且数据具有统计学意义，试验表明RAU患者因患RAU，其口腔黏膜长期或者短期处于疼痛状态，而由于慢性疼痛，机体长期或短期处于应激状态，机体为应对应激反应调动交感神经和副交感神经，唾液α-淀粉酶分泌显著上升。研究发现，当机体处于压力应激状态下时，唾液中α-淀粉酶与唾液皮质醇的分泌都会增加，但唾液中α-淀粉酶的含量增加幅度更大，且就潜伏期而言，皮质醇明显长于唾液α-淀粉酶[17]。结果表明，机体处于心理应激状态下时，唾液α-淀粉酶分泌明显增加，而唾液α-淀粉酶的变化幅度和敏感度均高于皮质醇。因此可以考虑将唾液α-淀粉酶作为一种可靠的应激生物标志物，评估RAU患者压力应激等负性情绪。同时，在RAU患者心理因素研究中，可将唾液α-淀粉酶作为重要参考。

2 免疫系统标志物

2.1 炎症细胞因子

大量证据表明[18]，HPA轴的表达受白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)分泌的影响，并诱导分泌糖皮质激素、促肾上腺皮质激素以及促肾上腺皮质激素释放激素，且糖皮质激素受体的敏感度也会被降低。有学者指出，HPA轴是抑郁症最可靠的生物标记之一，它的失调是IL-1参与抑郁症的物质基础[19]。白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)参与抗原特异性炎症反应和免疫反应，在调节疼痛特别是慢性疼痛中，IL-6发挥关键作用。此外，IL-6还与应激和抑郁有关[20]。有学者指出，焦虑压力等心理应激因素与RAU密切相关[21]，因此，此研究也支持了关于Najafi等[22]的研究结果，提示试验组RAU患者中血清转运蛋白多态性频率增加，血清转运蛋白分泌增加与焦虑相关。Izakovicova-Holla等[23]研究强调当人格特质属于低开放性的时候，存在极大概率使人们长期或短期处于不利的社会条件中，从而导致与压力相关的标志物(例如IL-1和IL-6)发生变化，其中在RAU患者中，IL-1的表达较IL-6高。因此，RAU患者口服抗生素后症状有一定的缓解，但国内外对炎性因子影响RAU患者焦虑及抑郁心理的具体作用机制仍需进一步深入探讨。

2.2 分泌型免疫球蛋白A

唾液是一种天然的防御屏障，唾液中的免疫球蛋白是第一道防线，它可以阻止微生物的入侵和繁殖，以此来预防疾病的感染和发生。唾液分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)的数值也可以作为评估口腔黏膜健康状态的指标[24]，其能抵挡细菌等病原体的入侵和种植，帮助维持口腔表面的完整性[25]。sIgA还可以阻止抗原在口腔黏膜中的渗透，一旦sIgA功能不完善，人体就会产生相应的疾病[26]。王屹等[27]研究发现实验组轻型RAU患者的焦虑、抑郁数值显著升高，sIgA分泌显著下降，结果显示实验组轻型RAU患者焦虑、抑郁评分与sIgA分泌水平呈负相关，提示实验组轻型RAU患者由于长期或短期带有焦虑、抑郁等负性情绪，机体处于应激状态，其中应激反应调动机体各器官系统会引起sIgA分泌水平显著降低，并且当唾液中sIgA水平降低时，机体也可通过情绪波动间接降低应激的适应性。有学者研究指出，在机体的防御功能中，sIgA发挥重要作用，目前已被认为是一种可靠的定量指标，可以代表机体在压力(如疼痛和焦虑)下的内分泌系统变化[28]。然而也有学者研究分析实验组RAU组和健康对照组之间唾液sIgA的浓度，结果表明，与健康对照组相比，实验组RAU患者中sIgA分泌明显升高[29]。因此，仍需进一步研究唾液sIgA在口腔黏膜炎症性疾病的发病机制和临床过程中的确切表现。

3 内分泌系统标志物

3.1 皮质醇

唾液比血清具有可靠优势，方便提取标本，可重复性高，且由于机体分泌的唾液皮质醇水平与血清游离皮质醇分泌水平密切相关，因此，一般而言可以通过评估唾液皮质醇分泌水平来衡量血清游离皮质醇分泌水平[2]。皮质醇可作为一个评估HPA系统在应激反应中的生物活性的指标，是因为糖皮质激素皮质醇由肾上腺皮质束区调节分泌，并且皮质醇的分泌受HPA轴的调节。当人体处于应激状态时，机体调动肾上腺皮质束区，激活HPA轴，其中促肾上腺皮质激素释放激素由下丘脑最高中枢分泌，促肾上腺皮质激素由垂体分泌，促肾上腺皮质激素作用于肾上腺皮质分泌皮质醇[30]。当机体处于焦虑、抑郁等压力应激状态时，往往同时伴随着皮质醇的异常分泌以及HPA轴应激反应的非适应状态[31]。有研究表明，实验组RAU患者焦虑抑郁评分越高，唾液皮质醇分泌水平随之升高[32]。也说明RAU多种致病因素中，精神障碍类致病因素例如焦虑、抑郁与其相关。Polat等[21]报告显示，实验组RAU患者唾液中皮质醇分泌水平数值结果具有统计学意义，且当机体血红蛋白缺乏状态纠正后，唾液中皮质醇分泌水平也相应恢复正常，但目前研究提示并不清楚在RAU发病过程中HPA轴的失调机制。因此，皮质醇可以用作评估RAU患者的心理压力和压力状态的有效生物标志物，包括与心理压力有关的其他疾病。同时，皮质醇可以作为监测RAU的重要观察点。

3.2 脱氢表雄酮

研究认为，在机体应激反应中最常见的生物标志物是皮质醇，但皮质醇的分泌会随着昼夜节律的变化而变化，所以通常很难准确衡量应激反应下HPA轴的变化。目前，越来越多的实验研究证实了在压力应激反应中脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)发挥重要作用。类固醇激素脱氢表雄酮是由肾上腺皮质分泌的，它在糖脂代谢、情绪反应和免疫过程中发挥独特的功能。DHEA是皮质醇的内源性拮抗剂，是调节精神和行为状态的内源性因子。DHEA可在唾液、血液和尿液等细胞外液中检测到[33]。同理而言唾液比血清方便提取标本，可重复性高，可靠性高，且由于机体分泌的DHEA水平与血清游离DHEA分泌水平密切相关，因此，可以通过评估唾液DHEA分泌水平来衡量血清游离DHEA分泌水平[30]。Gundlach等[34]研究证实，在实验组RAU患者和健康对照组之间，唾液皮质醇和DHEA水平呈相似比例的升高，这表明评估RAU患者心理压力及应激状态，DHEA和唾液皮质醇均可。DHEA还会进一步演变为脱氢表雄酮硫酸盐(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)，在机体中DHEA-S较DHEA分泌更多，是因为脱氢表雄酮的清除速度慢，生物半衰期更长。DHEA和DHEA-S敏感度高，是肾上腺皮质系统中分泌最多的激素。除非特殊说明，以下统称为DHEA-S。因此，在RAU的病情监测过程中，DHEA-S可作为重要观察点。

3.3 皮质醇/DHEA-S

HPA轴作为应激反应的内分泌臂，在免疫、注意力和认知等方面都发挥关键作用。在机体应激反应中，DHEA-S与皮质醇相互拮抗，因此二者形成正负调控，研究表明可将皮质醇与DHEA-S的比值作为评估应激反应下HPA轴改变的标志物。监测皮质醇与DHEA-S的比值替代了传统的单独检测皮质醇和DHEA-S的方法。相反，通过考虑这两种激素的相对浓度假设一个更敏感的HPA轴功能指数和相关的精神病理风险指数是可取的[35]。Lennartsson等[36]研究表明，与低压力状态相比，经历长期压力或长期处于压力应激状态的成年人，其血清DHEA-S水平显著降低，皮质醇/DHEA-S比值显著升高。Vandana等[37]研究显示，传统的治疗方法再加适度的心理暗示对于RAU的治疗效果可能更佳。在临床上，评价RAU与负性情绪的关系可以通过检测皮质醇、DHEA-S和皮质醇与DHEA-S比值。考虑到国内外对不同人群RAU患者的皮质醇和DHEA模式的研究采用不同的方法、非统一的应激量表，不一致的溃疡分期评价等，所以具体机制及结论仍需进一步论证。

4 小 结

研究表明，除上述生物标志物外，评估RAU等心身疾病应激水平的生物标志物还包括淋巴细胞总数及其亚群T细胞、B细胞以及自然杀伤细胞等[38]。总之，在日常临床诊疗中，临床医生应该更加注重心理健康和身体健康之间的关系，并考虑将心理障碍的治疗作为常规治疗模式的补充。目前，国内外对于RAU心理因素的生物标志物的研究仍然较少。如若能够找到更多RAU心理因素的相关生物标志物，学术界就可以从分子水平探讨RAU的发病机制，为RAU的临床诊断和治疗提供新的依据和思路。