滋肾养肝化瘀颗粒对乙肝肝硬化患者肝纤维化指标的影响

2021-07-01张广业张刚

世界中医药 2021年1期

张广业张刚

摘要目的：观察滋肾养肝化瘀颗粒治疗肝肾阴虚型乙肝肝硬化临床疗效。方法：选取2015年7月至2018年7月山东中医药大学附属日照市中医医院收治的肝肾阴虚型乙肝肝硬化患者110例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组55例，对照组服用乙肝养阴活血颗粒，观察组服用滋肾养肝化瘀颗粒，2组均治疗6个月，治疗前后观察患者肝纤维化五项、肝脏硬度。结果：治疗后观察组PCⅢ、C-Ⅳ、HA水平显著低于对照组（P<0.05），观察组LSM检测值低于对照组（P<0.01）。结论：滋肾养肝化瘀颗粒治疗肝肾阴虚型乙肝肝硬化具有较好的抗肝纤维化及肝硬化效果。

关键词滋肾养肝化瘀颗粒;肝肾阴虚型;乙肝肝硬化;肝纤维化

Effect of Zishen Yanggan Huayu Granules on Hepatic Fibrosis Indexes in Patients with Hepatitis B Cirrhosis

ZHANG Guangye，ZHANG Gang

（Shandong University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Rizhao City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hepatology，Rizhao 276800，China）

Abstract Objective：To observe the clinical effect of Zishen Yanggan Huayu Granules in treating hepatitis B cirrhosis of the deficiency of yin of liver and kidney.Methods：A total of 110 patients with hepatitis B cirrhosis of the deficiency of yin of liver and kidney were divided into an observation group （n=55） and a control group （n=55） randomly.The patients in observation group were treated with Zishen Yanggan Huayu Granules，and the patients in the control group were treated with Yinyin Yanggan Huoxue Granules.6 months of a course.The changes of hepatic fibrosis 4 and liver stiffness measurement（LSM） were compared between 2 groups before and after treatment.Results：The levels of PC III and C-IV in observation group were significantly lower than those in control group after treatment （P<0.01），the LSM detection value of the observation group was lower than that of the control group （P<0.01）.Conclusion：Zishen Yanggan Huayu Granules have better anti-hepatic fibrosis and cirrhosis effect.

Keywords Zishen Yanggan Huayu Granules; Deficiency of yin of liver and kidney; Hepatitis B cirrhosis; Hepatic fibrosis

中图分类号：R512.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.023

乙型肝炎肝硬化是我国常见病、多发病，若不积极治疗可进展至失代偿期，并出现多种并发症或发展成肝癌从而危及患者生命。本疾病导致的严重后果已引起国内外医学工作者的高度关注，肝纤维化和早期肝硬化具有可逆性，早期积极抗肝纤维化治疗对逆转肝硬化，减少疾病进展和并发症的发生和改变整个疾病的病程发展具有重要意义。但因目前现代医学尚无抗肝纤维化的行之有效的临床药物，而近年来中医药治疗肝纤维化及肝硬化的疗效已日益引起人们的重视，笔者在中医学辨证论治与辨病论治理论指导下，结合现代医学研究成果，反复筛选组方药物，组成复方中药制剂滋肾养肝化瘀颗粒，在治疗肝肾阴虚型乙型肝炎肝硬化患者中取得了满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年7月至2018年7月山东中医药大学附属日照市中医医院收治的肝肾阴虚型乙肝肝硬化患者110例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组55例。对照组治疗过程中脱落患者4例，实际完成治疗51例，其中男35例，女16例，年龄25～75岁，平均年龄（47.1±10.6）岁;观察组脱落患者3例，实际完成治疗52例，其中男35例，女17例，年龄26～75岁，平均年龄（47.6±10.8）岁;肝功能Child-Pugh分级均为A级。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准主要指征：1）内镜或食管吞钡X线检查可见食管胃底静脉曲张。2）超声提示肝实质回声明显增强、光点粗大、不均匀;或肝脏表面欠光滑，呈波浪状或锯齿状;或门静脉直径≥1.4 cm;或脾脏体积增大，脾静脉直径≥1.0 cm。3）腹水，或伴有腹壁静脉怒张。4）CT显示肝脏表面呈结节状隆起，肝裂扩大，尾叶/右叶比例>0.05，脾大。5）腹腔镜或肝脏穿刺活组织学检查诊断为肝硬化。次要指征：1）体征：慢性肝病面容（面色黧黑晦黯无华），可见数个蜘蛛痣，肝掌，黄疸，肝脏质地偏硬，脾脏肿大，双下肢凹陷性水肿，男性乳房发育。2）化验：肝功能一项或多项异常（转氨酶异常，血清白蛋白含量下降，A/G倒置，血清胆红素升高，凝血酶原时间延长等），或血清透明质酸（HA）、IV型胶原（IV-C）、III型前胶原肽（PIIIP）、层粘连蛋白（LN）增高。診断标准：主要指征5）可直接诊断为肝硬化;其他任一项主要指征结合部分次要指征，可以确诊本病[1]。

1.2.2 中医诊断标准主症：1）腰痛或腰膝酸软;2）胁肋隐痛，劳累后加重;3）目干涩;4）五心烦热或低热;5）舌质红苔少。次症：1）耳鸣或耳聋;2）头晕或眼花;3）大便干结;4）小溲短赤;5）口咽干燥;6）脉细或细数。具备主症2项和次症1或2项即属本证[2]。

1.3 纳入标准 1）年龄18～75岁的门诊患者，性别不限;2）符合中医及西医诊断标准，且ALT或AST均≤150 IU/L，TBIL<60 μmol/L;3）自愿参加本试验且能坚持至实验及观察结束者。

1.4 排除标准 1）除外合并其他病毒性肝病、药物性肝病、代谢异常、全胃肠外营养和自身免疫性;2）合并严重内科疾病，影响本病治疗者;3）试验前3个月内接受其他抗纤维化药物者。

1.5 脱落与剔除标准 1）脱落标准：a.因不良事件、失访等多种原因不能完成治疗和观察者;b.未严格按本方案治疗，或资料不全影响疗效判定者;c.治疗过程中主动撤回知情同意书者。2）剔除标准：a.治疗期间有严重并发症影响疗效者;b.违反方案合并用药的规定，未按规定用药以致影响药物疗效判断者;c.违反方案操作者，譬如不符合入选标准，符合剔除标准;d.资料不全者。

1.6 治疗方法 2组患者基础治疗根据需要选用天晴甘平（高血压患者选用水飞蓟宾胶囊）、恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司），观察组在基础治疗的基础上加用滋肾养肝化瘀颗粒（北京康仁堂颗粒剂）（药物组成：熟地黄20 g、枸杞子15 g、山萸肉15 g、白芍15 g、鹿角胶10 g、菟丝子15 g、茯苓20 g、山药15 g、牡丹皮20 g、丹参15 g、醋莪术9 g、土鳖虫12 g、泽泻9 g），早晚2次饭前服用，对照组在基础治疗的基础上加用乙肝养阴活血颗粒（辽宁华润本溪三药有限公司，国药准字Z10910044），20 g/次，3次/d，2组皆治疗6个月，服药期间禁服其他抗纤维化中药及免疫调节药，治疗3个月及6个月后复查。

1.7 观察指标 1）肝纤维化四项。治疗前及治疗后6个月分别检查血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型胶原N端肽（PCⅢ）、Ⅳ型胶质（Ⅳ-C）;2）肝脏硬度值（LSM）。治疗前及治疗后6月进行Fibroscan检查以测定肝脏硬度值（LSM）;3）肝功能。治疗前及治疗后6个月分别检查记录;4）临床症状和体征。治疗前及治疗后6个月分别检查记录。

1.8 疗效判定标准参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会修订的《肝硬化中西医结合诊疗方案》中的疗效标准拟定[1]。总体疗效评价：显效：疗程结束时，主要症状明显改善;肝体积不变，脾肿大不变或者缩小，无叩击痛及按压痛，有腹水者腹水消失;肝功能完全恢复正常。以上3项指标保持稳定1/2～1年。有效：疗程结束时，主要临床症状明显好转;肝体积不变，脾肿大稳定或缩小，无明显叩击痛及按压痛，有腹水者腹水减轻50%以上而未完全消失;肝功能指标下降幅度在50%以上而未完全正常。无效：未达有效标准或相关指标恶化者。

1.9 统计学方法采用SPSS 16.0统计软件对研究数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验;疗效统计采用Radit分析;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后肝纤维化四项指标变化情况比较治疗后2组患者血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组HA、PCⅢ、C-Ⅳ水平明显低于对照组。差异有统计学意义（P<0.01）;治疗后2组LN水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后肝脏硬度值（LSM）水平比较观察组和对照组分别有48例、47例完成Fibroscan检测，治疗后2组LSM均显著降低，差异均有统计学意义（P<0.01）;且观察组LSM检测值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。

2.3 2组患者治疗6个月后总有效率比较经Radit分析，治疗6个月后观察组总有效率为88.46%，明显高于对照组的74.51%，差异有统计学意义（U=3.59，P<0.01）。见表3。

2.4 2组患者滋肾养肝化瘀颗粒的安全性指标检测 2组患者所有病例治疗期间血、尿、便常规、肾功能检查未发现异常。

3 讨论

肝硬化是由多种致病因素导致的多种肝脏疾病的最终结局，疾病最初是慢性肝细胞炎性反应坏死，肝脏间质细胞分泌多种细胞因子，刺激内皮细胞释放间质胶原酶，导致合成大量膠原、蛋白多糖和糖蛋白等多种细胞外基质，并大量沉积于肝脏内形成胶原纤维，肝小叶结构破坏形成假小叶，随着病情进一步发展最终形成肝硬化。

3.1 滋肾养肝化瘀颗粒的组方依据肝硬化属现代医学的疾病诊断名称，中医并无“肝硬化”一词，因疾病发作过程中常伴有黄疸、胁痛、胁下积块、腹水等临床症状和体征，故中医文献大多数都将其列为黄疸、胁痛、癥积、臌胀等范畴。

本研究认为本病初起患者正气亏虚，加之外感湿热疫毒，不能驱邪外出，久病入络，肝之络脉不通，肝体失养，导致肝阴亏虚，肝为肾之子，子盗母气，日久累及肾阴，最终导致肝肾阴液亏虚，肝肾阴虚、肝络瘀阻不通为本病病机特点。病机属正虚邪实，正虚为本，正虚表现为肝肾阴亏，邪实为标，邪实表现为瘀血停于肝经络脉。根据本病肝肾阴虚、肝络瘀阻之病机特点，治以滋肾养肝，活血化瘀通络，拟方滋肾养肝化瘀颗粒。方中熟地黄滋补肝肾之阴血，《本草纲目》曰：熟地黄补骨生髓，益精血，养五脏、通利血脉。《本草从新》曰：熟地黄滋养肾水，填骨生髓，通利血脉，补益真阴，又能补脾阴，故为益阴之主药。牡丹皮清热凉血、活血散瘀。《本草纲目》曰：牡丹皮和血，补血，凉血。治血分热盛、脉络不通之阴虚络阻，治足少阴、厥阴经血分阴火，即相火也，能泻阴中之火，使火退而阴生，所以入肾经而佐补阴之用，为治相火之要药，故金匮肾气丸用之，但后世知黄柏专治相火，而不知牡丹皮清相火之功更胜。熟地黄与牡丹皮共用可起到滋肾、养肝、泻阴火、通血脉之功，共为方中君药。枸杞子滋肾、补肝，陶弘景云：补益精气，强盛阴道。《药性论》曰：能补益精诸不足，安神。山萸肉补益肝肾，张锡纯在《医学衷中参西录》中云：山茱萸大能收敛元气，补肝肾，涩精气，固虚脱，振作精神，因得木气最浓，固涩之中兼有条畅之功，以木喜条达故也，故又能通利血脉，治肝虚自汗、胁疼腰疼、内风萌动，且敛正气而不留邪气，与其他酸敛之药迥异，二者合用加强君药的滋补肝肾的作用。鹿角胶温补肝肾，益精养血，强经活血，《玉楸药解》曰：“温肝补肾，滋益精血”。本品属血肉有情之品，可直接入肝肾而补益肝肾精血，较草木无情之属，更胜一筹。菟丝子补益肝肾，《本草汇言》云：“菟丝子，补养肾肝，暖脾温胃之药也，但补而不猛，温而不过，归肝、肾、脾经，可以补虚，可以利实，可以温寒，可以凉热，可以燥湿，可以润燥，不似益智仁、肉桂之辛热而不凉，有伤肾之阴精;不似知母、黄柏之苦寒而不温，有伤肾之阳气;不似苁蓉、锁阳之甘咸而滞碍气机，助肾化生湿邪。与山萸肉、鹿角胶合用可起到阳中求阴的功效，如《景岳全书》中云：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。茯苓健脾益气，《本草纲目》曰：茯苓气味甘平而淡渗，其性属阳浮而升，健脾生津液，开腠理，其功用为阳中之阴，滋水之源降而下，利小便。山药健脾、固肾、益精，《本草纲目》曰：益肾气，健脾胃，脾脏为人身后天之本，气血津液化生之源泉，脾气健运则后天气血津液化源充足，两药合用健脾补气，起到补后天助先天的作用;丹参味苦性微寒，能入肝经，具有活血祛瘀、凉血养血之功，《本草汇言》曰：丹参，善治血分之药，长于去瘀生新，调顺经脉……补血生血，功超当归、熟地黄，调血敛血，力堪芍药，祛瘀生新，性倍川芎。醋莪术行气破血、消积止痛，缪希雍曰“入肝破血行气”。土鳖虫活血散瘀，通经止痛，两药配伍活血化瘀，去除肝脏经络中的瘀血，以上诸药补益肝肾、健脾、活血通络共为臣药;白芍养血柔肝，敛阴止痛，平肝抑阳。《别录》曰：“通脉顺血，缓中止痛，散经络恶血，逐贼血，去水气”，助君药养肝脏阴血，助臣药活血化瘀，醋莪术行气止痛，破血消积，泽泻利水，渗湿，泄热，《别录》：“补虚损五劳，除五脏痞满，起阴气，止泄精”。《日华子本草》：“治五劳七伤，泻肾中伏火，养五脏”，与白芍共为佐药。诸药合用，共奏滋肾养肝、活血祛瘀通滞之功。

3.2 滋肾养肝化瘀颗粒组方中药物的现代药理学研究组方中药物的现代药理学研究表明，茯苓的主要活性成分茯苓多糖具有调节机体免疫、保肝、抗氧化、抗病毒肿瘤等药理作用[3-4]。体外试验茯苓多糖具有具有较好的抑制人肝癌细胞系2.2.15细胞株分泌HBsAg及HBeAg的作用，抑制率随浓度的增加而增大，且不良反应较小[5]。枸杞子水浸液通过有效抑制脂质成分在肝脏细胞内的过度沉积、清除自由基，抑制脂质过氧化反应、加速肝脏解毒和促进受损肝细胞再生的作用修复小鼠肝损伤[6]。枸杞子多糖可升高CCL4中毒小鼠体内谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）、乳酸脱氢酶（LDH）、过氧化氢酶（CAT）活性，从而降低小鼠肝脏中丙二醛（MDA）含量和肌酸激酶（CK）的水平，起到保护肝脏的作用[7-8]。有学者通过乙醇提取中草药有效成分，然后加入DPPH自由基，测定FRAP值的方法，计算氧自由基清除能力筛选较强抗氧化作用的中草药，结果显示山茱萸具有很强的抗氧化能力[9]。地黄的主要成分地黄多糖（RGP）具有明显的增强免疫的作用[10]，能显著诱导小鼠淋巴细胞增殖，诱发T细胞的生长，促进IL-2和IFN-γ水平显著上调，同时具有很好的保肝作用[11]，能显著降低肝损伤小鼠的血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG），并且能升高肝谷胱甘肽（GSH）、GSH-Px、SOD和总抗氧化能力。芍药含有芍药苷（Pae）、苯甲酰芍药苷、异芍药苷等多种化学成分，具有保护肝脏、抗氧化、抗内毒素等药理作用[12]。芍药的主要成分芍药苷[13-14]能够降低小鼠血清中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β、ALT和AST水平，降低肝组织丙二醛、一氧化氮水平，升高肝组织SOD和GSH-Px活性，对脂多糖及D-半乳糖胺诱导的小鼠急性肝脏损伤具有一定的保护作用。白芍总苷（TGP）具有抗大鼠肝纤维化作用，且呈量效关系，能明显抑制HSC分泌透明质酸（HA）和Ⅲ型前胶原（PCⅢ），并能促进HSC凋亡[15]，同时芍药苷具有[16-17]诱导Hep G2肝癌细胞凋亡的作用，体外细胞实验显示随着实验药物浓度的增加，芍药苷抑制Hep G2肝癌細胞的能力能逐渐加强，并能提高Caspase3活性，抑制细胞核内NF-κB p65磷酸化，从而加速肿瘤细胞凋亡。鹿角胶[18]能提高衰老大鼠血中超氧化物歧化酶活性，降低MDA含量，具有抗氧化作用、增强大鼠耐疲劳、清除氧自由基及调节免疫作用。菟丝子[19]可通过提高活性氧单位、Ca2+-ATP酶活性、PLA2活性，清除D-半乳糖致肝脏衰竭大鼠体内体内自由基，减轻组织氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。山药多糖[20-21]可改善肝损伤小鼠ALT、AST，提高SOD、GSH-Px的活性，可通过提高抗氧化能力而抗肝损伤。牡丹皮的主要成分丹皮酚[22-24]可有明显的保护肝损伤大鼠肝功能的作用。丹参的主要成分丹参多酚酸盐[25]对小鼠免疫性肝损伤具有保护作用，随实验药物剂量的增加，肝细胞肝组织坏死程度及炎性细胞浸润程度逐渐减轻，对改善肝功能、降低小鼠肝组织SOD活性、升高MDA含量、抑制肝组织TNF-α和IL-6 mRNA表达呈明显的剂量相关性。生莪术、醋莪术[26]均可明显降低实验大鼠肝纤维化大鼠肝脏指数，降低透HA、LN、羟脯胺酸值（Hyp）和MDA水平，提高SOD水平，改善肝组织病理学，醋莪术组效果优于生莪术组，且呈一定程度的剂量相关性。进一步研究发现莪术中重要药效组成莪术二酮[27]可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而达到抑制纤维化的目的。莪术含药血清[28]可通过调控瘦素抑制HSCs的活化和增殖，达到抗纤维化的目的。泽泻的水提取物[29-30]具有免疫调节与抗炎、抗氧化、保护血管内皮、抗脂肪肝以及抗癌等作用。土鳖虫主要成分土鳖虫多肽[31-32]具有良好的免疫调节作用，能促进小鼠的脾脏和胸腺发育，显著提高脾脏系数和胸腺系数，可显著提高小鼠巨噬细胞吞噬能力和白细胞介素-2（IL-2）水平，增加小鼠体内的免疫因子水平。

3.3 疗效分析

3.3.1 对肝纤维化指标的影响血清肝纤维化指标包括血清透明质酸（HA）、三型前胶原（PCⅢ）、四型胶原（Ⅳ-C）和层粘连蛋白（LN），是反应肝纤维化的重要血清学指标，HA、PCⅢ、ⅣC水平与肝纤维化严重程度呈正相关性，能够明显反映肝脏纤维化的重度，在肝纤维化以及各类型肝病的诊断、评估以及疗效的判断等方面有较高的价值[33-35]，血清HA由间质细胞合成，其水平主要反映肝纤维化的程度、活动性，可较准确而灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，对判断预后也有重要临床意义。许多肝病专家认为在无创性肝纤维化的血清学诊断指标中HA是较好的指标。PCⅢ是Ⅲ型胶原前体，与肝纤维化形成的活动程度密切相关，非活动性肝硬化尽管硬化程度严重，但不一定升高，是反映肝纤维合成状况和炎性反应活动性的良好指标。Ⅳ型胶原是构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原的动态变化，其水平变化可较灵敏反映出肝纤维化动态变化过程，血清Ⅳ-C水平与肝组织学的改变呈很好的相关性，是观察药物疗效重要依据，LN为基底膜中特有的结构蛋白，随肝脏病变程度的加重而明显增高，可以反映肝纤维化严重程度，与肝纤维化活动程度及门静脉压力相平行[36]。由于细胞外基质构成成分复杂，变化的病理机制不同，单一的肝纤维化指标检测往往不能正确的判断病情的变化，因此近年来以血清肝纤维化指标（肝纤四项）的联合测定作为临床判断肝纤维化程度的重要手段，并证明与病理学检查结果有良好的相关性[37]，并可弥补肝活检局部取样的误差及频繁肝活检带来的不便。

本研究结果显示，2组治疗后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平均较治疗前显著降低，且观察组优于对照组，综合评价血清肝纤维化四项变化的结果提示，滋肾养肝化瘀颗粒对纤维化指标的降低优于对照组，说明滋肾养肝化瘀颗粒可改善肝纤维化四项指标，有明显的抗肝纤维化作用，抑制乙肝肝硬化疾病的进展。

3.3.2 对肝脏硬度的影响近年来，Fibroscan（FS）获取被广泛应用于肝脏纤维化及肝硬化的辅助诊断中，其可重复性强，其基本原理为肝脏弹性波在不同硬度的肝组织的传播速度不同，随着肝组织硬度的增大和弹性波在肝内传播速度的加快，仪器所显示的测量值也越大，据此可计算出肝纤维化程度并对肝纤维化进行分级，是一种无创、无风险并相对客观的定量检测方法。FS可以较准确的测量出肝纤维化的程度，并且具有短期多次重复测量以动态观察肝纤维化变化的优点，避免了反复肝组织穿刺带来的风险和患者的低依从性，可部分代替有创的肝脏活体组织检查，对各种原因导致的肝硬化的临床诊断及疗效判定，都有很高的应用价值[38-39]。对此中国肝炎防治基金会并对肝硬化肝脏瞬时弹性成像诊断临床应用提供指导和建议[40]。本研究结果显示，2组治疗药物均能改善肝脏硬度值，且观察组优对照组，说明滋肾养肝化瘀颗粒有更好的改善肝纤维化的作用。

3.3.3 总体疗效评价的影响中医症状、体征是疾病的外在表现，是体内内环境变化的灵敏指标，也是患者生命质量评价和疾病疗效评价的重要指标，在发病期往往早于生化指标的改变，而在疾病的恢复期也往往先于生化指标的改善，故临床症状体征的观察也是临床实验的一个重要组成部分。本研究结果显示，观察组总体疗效评价优于对照组（P<0.01），说明滋肾养肝化瘀颗粒在治疗善肝肾阴虚型乙肝肝硬化患者临床疗效确切。

综上所述，滋肾养肝化瘀颗粒能改善肝肾阴虚型乙肝肝硬化患者血清肝纤维化指标和肝脏硬度值，具有较好的抗肝纤维化及肝硬化疗效，并且具有满意的总体疗效，该方剂价格低廉，值得临床推广应用，具体作用机制有待进一步研究。

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