血清TK1、AFP及CHI3L1预测放疗后原发性肝癌患者预后的临床价值

谢雯净，梁 猛

十堰市太和医院/湖北医药学院附属医院肿瘤科，湖北十堰 442000

原发性肝癌(PLC)是临床常见的恶性肿瘤，其病死率位于我国消化系统恶性肿瘤的第三位[1]。由于PLC患者早期缺乏特异性的临床表现，多数患者在确诊时已失去手术治疗指征。对于无法采取手术治疗的PLC患者，经导管肝动脉化疗栓塞是临床首选方案，但此方案难以彻底清除肿瘤病灶，远期疗效不理想。随着精确放疗技术的成熟，出现了越来越多可用于PLC患者经导管肝动脉化疗栓塞后的辅助治疗方案，并在临床应用中取得了较好的效果[2]。采用血清肿瘤标志物评估恶性肿瘤患者的预后是目前临床研究的热点。研究证实，胸苷激酶1(TK1)、甲胎蛋白(AFP)及壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)均是PLC的血清肿瘤标志物[3]。但目前关于上述3项指标对PLC患者预后的预测价值鲜有报道。本研究回顾性分析了本院收治的行立体定向放疗的PLC患者的临床资料，探讨了血清TK1、AFP及CHI3L1对患者预后的预测价值。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析本院2017年1月至2019年6月收治的行立体定向放疗的97例PLC患者的临床资料。PLC诊断标准参照《CSCO原发性肝癌诊疗指南》[4]。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)经组织病理学检查确诊为PLC；(3)经导管肝动脉化疗栓塞后行立体定向放疗；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并严重心、肺、肾等器官功能异常；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)合并自身免疫性疾病、血液疾病或严重感染；(4)对放疗不耐受。根据治疗后1年PLC的复发转移情况将患者分为复发转移组(42例)与未复发转移组(55例)。复发转移组中男27例，女15例；年龄37～74岁，平均(63.39±4.78)岁。未复发转移组中男36例，女19例；年龄39～72岁，平均(63.50±4.91)岁。复发转移组与未复发转移组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。根据治疗后1年的生存情况将患者分为生存组(67例)、死亡组(30例)。生存组中男41例，女26例；年龄37～68岁，平均(63.01±4.50)岁。死亡组中男22例，女8例；年龄39～74岁，平均(63.65±4.97)岁。生存组与死亡组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血清TK1、AFP、CHI3L1水平检测 所有患者入院时采集空腹静脉血5 mL，2 500 r/min离心12 min，分离血清并保存于-70 ℃冰箱中。采用酶联免疫吸附试验检测血清TK1、CHI3L1水平，试剂盒均购买于杭州普望生物技术有限公司。采用罗氏Cobase 602电化学发光仪检测血清AFP水平。

1.2.2立体定向放疗 所有患者经导管肝动脉化疗栓塞4周后行立体定向放疗。患者取仰卧位，固定体膜，根据 LISPEED VCT 64排CT机(西门子公司)扫描定位，勾勒出肿瘤靶体积，以肿瘤靶体积外放10 mm为计划靶区，采用Elekta synergy 6120型放疗仪(医科达医疗器械有限公司)配套计划系统指定临床放疗方案，放疗剂量为50%等剂量曲线，癌灶周边剂量为4 200～4 800 cGy，分12次，每日1次，连续照射。

1.3评价指标 比较复发转移组与未复发转移组血清TK1、AFP、CHI3L1水平。比较死亡组和生存组血清TK1、AFP、CHI3L1水平。分析血清TK1、AFP及CHI3L1对放疗后PLC患者复发转移及生存情况的预测价值。

2 结 果

2.1复发转移组与未复发转移组血清TK1、AFP、CHI3L1水平比较 复发转移组血清TK1、AFP、CHI3L1水平均明显高于未复发转移组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 复发转移组与未复发转移组血清TK1、AFP、CHI3L1水平比较

2.2生存组与死亡组血清TK1、AFP、CHI3L1水平比较 死亡组血清TK1、AFP、CHI3L1水平均明显高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 生存组与死亡组血清TK1、AFP、CHI3L1水平比较

2.3血清TK1、AFP、CHI3L1对放疗后PLC患者复发转移的预测价值 ROC曲线分析结果显示，TK1的最佳截断值为9.87 pmol/L，预测放疗后PLC患者复发转移的曲线下面积(AUC)为0.741；AFP的最佳截断值为239.83 ng/mL，预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.794；CHI3L1的最佳截断值为102.69 ng/mL，预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.782；3项指标联合预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.847，高于各项指标单独预测。见图1、表3。

表3 血清TK1、AFP、CHI3L1对放疗后PLC患者复发转移的预测价值

图1 血清TK1、AFP、CHI3L1预测放疗后PLC患者复发转移的ROC曲线

2.4血清TK1、AFP、CHI3L1对放疗后PLC患者生存情况的预测价值 ROC曲线分析结果显示，TK1的最佳截断值为10.32 pmol/L，预测放疗后PLC患者生存情况的AUC为0.770；AFP的最佳截断值为240.19 ng/mL，预测放疗后PLC患者生存情况的AUC为0.765；CHI3L1的最佳截断值为113.78 ng/mL，预测放疗后PLC患者生存情况的AUC为0.859；3项指标联合预测放疗后PLC患者生存情况的AUC为0.936，高于各项指标单独预测。见表4、图2。

表4 血清TK1、AFP、CHI3L1对放疗后PLC患者生存情况的预测价值

图2 血清TK1、AFP、CHI3L1预测放疗后PLC患者生存情况的ROC曲线

3 讨 论

PLC在我国高发，调查显示，我国PLC患病人数占全球PLC患病人数的50%，且随着近年来我国人口老龄化问题的不断加重，PLC发病率呈逐年上升的趋势，已成为危害我国居民生命健康的一大杀手[5]。现阶段PLC的发病机制尚未完全明确，考虑可能与环境因素、肝炎、肝硬化等有关。相关文献报道，对无法进行手术切除的PLC病灶，经导管肝动脉化疗栓塞是公认的治疗PLC最有效的手段[6]。但仅采取单一的经导管肝动脉化疗栓塞，术后肿瘤细胞血供可能通过侧支循环或栓塞血管再通，造成肿瘤复发，治疗效果并不理想。放射生物学认为肝脏是多个功能单位并联构成的“并型”器官，对放疗存在明显的体积效应。随着放疗技术逐渐成熟，经导管肝动脉化疗栓塞联合定向放疗已被证实可最大程度消灭残留癌栓，改善患者预后[7]。

血清肿瘤标志物在临床中已广泛用于评估恶性肿瘤患者的预后。AFP是PLC常用的血清肿瘤标志物，已被作为PLC诊断的重要依据[8]。研究指出，AFP具有复杂的生物学功能，在PLC的发生、发展过程中高表达，而由PLC细胞表达的AFP存在促进肿瘤细胞生长及抑制免疫系统的双重作用[9]。但由于AFP在肝脏良性病变，如肝硬化、慢性肝炎等中也呈现高表达状态，故AFP单独检测诊断PLC的价值有限，而AFP用于评估PLC患者预后的研究也较少。本研究结果显示，复发转移组血清AFP水平均明显高于未复发转移组，死亡组血清AFP水平均明显高于生存组。通过ROC曲线分析AFP单独检测对放疗后PLC患者预后的预测价值，结果显示，AFP预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.794，预测生存情况的AUC为0.765，可见AFP对放疗后PLC患者的预后具有一定的预测价值。

研究指出，TK1是DNA合成过程中的关键酶，同时也是与肿瘤细胞增殖关系密切的血清肿瘤标志物之一[10]。肿瘤细胞过度增殖是肿瘤发生的第一步，因此检测TK1水平可在一定程度上评估恶性肿瘤的发生风险[11]。在健康人群体内血清TK1水平极低，而在大多数恶性肿瘤患者中其水平升高[12]。由于TK1单独诊断PLC的灵敏度不足，因此其并非PLC诊断的首选标志物，但其在辅助诊断或评估PLC患者的预后中有一定价值。本研究中复发转移组血清TK1水平明显高于未复发转移组，死亡组血清TK1水平明显高于生存组，可见不同预后的PLC患者血清TK1水平存在差异。采用ROC曲线分析其预测价值，结果显示，TK1预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.741，预测生存情况的AUC为0.770，提示TK1对放疗后PLC患者的预后具有一定的预测价值。

CHI3L1是一种由中性粒细胞、肿瘤细胞及巨噬细胞等分泌的糖蛋白，被证实在组织重塑和炎性反应中具有重要作用[13]。CHI3L1在肝脏中的表达远高于其他组织。研究显示，血清CHI3L1水平随肝脏炎性反应的加重而逐渐升高，可作为鉴别肝脏良性病变及PLC的标志物[14]。本研究结果显示，复发转移组血清CHI3L1水平明显高于未复发转移组，死亡组血清CHI3L1水平明显高于生存组。ROC曲线分析结果显示，CHI3L1预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.782，预测生存情况的AUC为0.859。CHI3L1、TK1、AFP联合预测放疗后PLC患者复发转移的AUC为0.847，预测生存情况的AUC为0.936，预后评估价值高于各指标单独检测。

综上所述，血清TK1、AFP、CHI3L1对放疗后PLC患者的预后具有一定的预测价值，可用于临床预后评估。