结外NK/T细胞淋巴瘤患者治疗前红细胞分布宽度与预后的关系研究*

廖钰霖，张开炯，罗怀超，张 莉，王东生，余思思

四川省肿瘤医院研究所/四川省癌症防治中心/电子科技大学医学院附属肿瘤医院:1.检验科;2.肿瘤内科，四川成都 610042

结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种罕见的恶性非霍奇金淋巴瘤[1]，具有明显的地域差异性，多见于东南亚国家，欧美国家少见，男女患病比例约为2∶1[2-3]。ENKTL常原发于鼻腔及咽喉部以上部位，具有特异性的病理特征[4]，侵袭性强，临床表现多样，常规化疗易产生耐药，容易复发，大多数患者预后较差[5-6]，因此，及时准确地评估患者的预后状况尤为重要。目前，ENKTL的预后评估尚未达成统一共识，临床常用的预后评估模型有国际预后指数(IPI)和韩国预后指数(KPI)，但均缺乏特异性。近年来越来越多的研究显示，红细胞分布宽度(RDW)和肿瘤的预后相关，已有研究报道RDW可作为弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估指标[7-9]，但关于RDW与ENKTL患者预后关系的研究较少。本研究回顾性分析191例在本院初治的ENKTL患者的临床资料，以探讨RDW与ENKTL患者疗效及预后的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2009—2017年在本院诊治的ENKTL患者的临床资料，所有患者均经病理检查及免疫组织化学检测确诊，符合世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织恶性肿瘤病理与遗传学分类及诊断标准。排除标准：非首次治疗患者；初始治疗前或治疗时合并其他恶性肿瘤的患者。本研究共纳入191例患者，其中男134例，女57例；年龄15～86岁，中位年龄44岁；>60岁者32例，≤60岁者159例。本研究经医院医学伦理委员会审查批准。

1.2方法 收集研究对象年龄、性别、美国东部肿瘤合作组体能状况评分(EOCG PS评分)、IPI评分、KPI评分、Ann Arbor分期、B症状、结外受侵部位、放化疗方案，以及治疗前RDW、C反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)等实验室指标。对纳入的研究对象进行随访，随访方式为门诊或电话随访，每3个月跟踪随访1次，随访时间截至2020年5月20日。根据国际恶性淋巴瘤疗效评价标准[10]判断治疗效果，包括完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，有效为CR+PR，无效为SD+PD。绘制治疗前RDW预测随访截止时患者预后(死亡、存活)的受试者工作特征曲线(ROC曲线)，计算RDW的截断值为46.2，根据截断值将所有研究对象分为高RDW组(84例)和低RDW组(107例)，比较两组临床特征、治疗方案、治疗效果，分析影响ENKTL患者预后的危险因素。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0软件进行数据分析。计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；采用Cox比例风险回归模型进行危险因素分析；采用Kaplan-Meier法进行生存曲线分析，并用Log-rank检验进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1低RDW组与高RDW组临床特征比较 两组ECOG PS评分及IPI评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 低RDW组与高RDW组临床特征比较[n(%)]

组别nAnnArbor分期Ⅰ/Ⅱ期Ⅲ/Ⅳ期IPI评分0～1分≥2分KPI评分0～1分≥2分LDH>240U/L低RDW组107103(96.3)4(3.7)86(80.4)21(19.6)67(62.6)40(37.4)29(27.1)高RDW组8481(96.4)3(3.6)53(63.1)31(36.9)60(71.4)24(28.6)20(23.8)P1.0000.0090.2190.621

2.2低RDW组和高RDW组治疗方案及治疗效果比较 两组治疗方案与治疗效果比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 低RDW组和高RDW组治疗方案及治疗效果比较[n(%)]

2.3影响ENKTL患者预后的危险因素分析 单因素分析结果显示，ECOG PS评分≥2分、结外受侵部位>2个、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI评分≥2分、KPI评分≥2分、RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L(5.63 mg/L为纳入研究对象CRP水平的中位数)是ENKTL患者不良预后的影响因素(P<0.05)。将以上指标纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示，RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L是ENKTL患者不良预后的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响ENKTL患者预后的危险因素分析

2.4ENKTL患者的生存曲线分析 191例ENKTL患者3年、5年生存率分别为75.4%、68.6%。高RDW组3年、5年生存率分别为65.5%、39.8%，低于低RDW组的83.2%、70.7%(P<0.05)；高CRP组(CRP>5.63 mg/L)3年、5年生存率分别为54.7%、32.6%，低于低CRP组(CRP≤5.63 mg/L)的78.2%、66.5%(P<0.05)。高、低水平RDW、CRP患者的生存曲线分别见图1、2。

图1 高、低水平RDW患者的Kaplan-Meier生存曲线

图2 高、低水平CRP患者的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

以往RDW常用于贫血的鉴别诊断，但近年来RDW得到了更为广泛的研究和应用。多项研究发现，RDW与心血管疾病、急性肺栓塞、糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病和慢性阻塞性肺疾病等多种疾病的病死率及一般人群的总体死亡率有关[11-16]。还有研究证实，RDW可作为肿瘤预后的一项预测指标[8]。本研究纳入的191例ENKTL患者中，与高RDW组相比，低RDW组3年及5年生存率均较高，反映了RDW水平与ENKTL患者的预后有密切关系,低水平RDW患者的预后更佳，多因素分析结果证明，高水平RDW是ENKTL患者不良预后的独立危险因素。本研究还发现，CRP作为广泛使用的炎症指标，与ENKTL患者的预后有关，这与LI等[17]的研究结果相符。肿瘤发生前后常出现炎症改变，炎症细胞在肿瘤微环境中释放各种信号分子，作为肿瘤细胞增殖、活化和迁移的效应因子，肿瘤相关炎性反应被认为是肿瘤发生、发展的一个显著特征，因此，炎症相关标志物常作为肿瘤患者预后的预测因子[18]。SALVAGNO等[13]发现，RDW与超敏C反应蛋白和红细胞沉降率这两个常用的炎症指标密切相关。也有研究证实，在健康人群和弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，RDW与CRP水平均具有相关性[19-20]。此外，肿瘤患者的预后和营养状况息息相关，当清蛋白、铁、叶酸和维生素B12等营养物质缺乏时，会造成红细胞生成和代谢障碍，从而影响RDW水平[21]，因此，不同RDW水平的ENKTL患者预后存在明显差异。

已有研究显示，影响ENKTL患者预后的相关因素包括年龄、Ann Arbor分期、ECOG PS评分、LDH水平和原发灶侵袭、转移等。本研究单因素分析结果显示，ECOG PS评分≥2分、结外受侵部位>2个、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI评分≥2分、KPI评分≥2分、RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L是ENKTL患者不良预后的影响因素(P<0.05)，与文献报道基本相符[22]。本研究中年龄、LDH水平均不是影响ENKTL患者预后的因素，与部分研究结果不一致[23-24]，考虑可能与纳入研究的样本量不同、病例选择差异等有关。此外，LDH水平常在肿瘤转移及侵袭时升高，而本研究Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期患者纳入较少可能是导致LDH未纳入预后危险因素的原因。

综上所述，治疗前RDW、CRP水平升高是影响ENKTL患者预后的独立危险因素，提示临床可通过检测RDW、CRP水平的变化来评估患者预后，并制订个体化的治疗方案。但本研究尚存在一些不足，如样本中Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期的患者纳入较少，为单中心研究等，后期还需建立多中心、大样本的临床研究以验证。