以脑膜炎为首发症状抗NMDAR 脑炎一例并文献复习

闫瑶瑶，宋建勋，符念霞，陈思静

患者男，41 岁，因发作性言语不清4 d，门诊于2019 年4月6日以“言语笨拙查因”收住入我院，患者无发热、头痛、恶心、呕吐、头晕、视物旋转及肢体麻木等伴随症状，外院头颅CT检查提示“未见明显异常”。既往患者于2018 年12 月12 日因头痛9 d 于我院神经内科住院治疗，当时查体未见明显异常，血常规：白细胞计数12.07×109/L，中性粒细胞百分比79.0%，淋巴细胞百分比17.7%；脑脊液常规：白细胞计数100×106/L，脑脊液生化蛋白：503.0 mg/L。头颅MRI 平扫及增强扫描显示右侧额顶叶脑回略肿胀，FLAIR 呈稍高信号，增强扫描脑膜呈线样强化(图1A、B)；诊断考虑为：右侧额顶叶脑膜感染性病变。经抗病毒、激素及营养神经治疗复查脑脊液常规：白细胞计数30×106/L，患者好转出院。本次入院查体：体温：36.5 ℃；脉搏：100次/min；呼吸：18次/min；血压：112/71 mm Hg；神志清楚，语言清晰，双侧瞳孔等大、同圆，四肢肌力及肌张力正常，腱反射正常，双侧病理征未引出。入院后行头颅MRI 平扫及增强检查显示胼胝体体部、压部、脑干、右侧颞枕叶、海马及左侧颞叶皮层异常信号，增强扫描呈小斑片状、絮状及结节状强化，脑膜轻度增厚并强化(图1C～E)，考虑脑内多发炎性感染性脱髓鞘病变。脑脊液生化蛋白：535.0 mg/L，脑脊液涂片未见异常病原体存在，余实验室检查未见明确异常。给予激素冲击治疗及降颅压治疗，症状无明显好转，遂于外院查自身免疫性脑炎抗体检测，回报提示抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG阳性(++，1∶10)，余抗体均为阴性。给予免疫球蛋白冲击治疗及甲泼尼龙治疗约2周，症状明显好转后出院，出院诊断为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎。出院后3个月复查头颅MRI显示原脑内多发病变范围明显缩小，强化程度明显减低，部分病变消失(图F～H)。

图1 男，41岁，抗NMDAR脑炎。A、B：2018年12月检查，MR FLAIR序列白箭所示右侧大脑半球额顶叶脑回略肿胀，信号增高(A)；增强扫描白箭所示右侧额顶叶软脑膜呈线状强化(B)。C、D：2019年4月检查，MR FLAIR序列白箭所示右侧颞叶、中脑、左侧侧脑室旁及胼胝体体部见斑片状较高信号，边界欠清；E：增强扫描白箭所示病变区见散在斑点状轻中度强化，右侧颞叶软脑膜线样强化。F、G：治疗3个月后，2019年7月复查头颅MRI，FLAIR序列白箭所示右侧颞叶、中脑、胼胝体体部及左侧侧脑室后角旁呈等及稍高信号；H：增强扫描白箭所示病变区未见异常强化，呈等及稍低信号Fig. 1 Male, 41 years old, anti-NMDAR encephalitis. In December 2018,A: MRI examination of the FLAIR sequence showed a slight swelling of the frontal and parietal gyrus of the right cerebral hemisphere as shown by the white arrow, and the signal increased. B:The white arrow on the enhanced scan showed that the pia mater of the right frontal and parietal lobe showed linear enhancement. April 2019, C, D: MRI examination FLAIR sequence white arrows shown in the right temporal lobe, midbrain, left lateral ventricle and corpus callosum body showed patchy high signal, the boundary is not clear. E: Enhanced scan, the lesion area indicated by the arrow showed scattered spot-like mild to moderate enhancement, and line-like enhancement of the pia mater of the right temporal lobe. F, G:After 3 months of treatment, the head MRI was re-examined in July 2019, the white arrows in the FLAIR sequence showed the right temporal lobe, midbrain, corpus callosum body, and left lateral ventricle with equal and slightly high signal. H:There was no abnormal enhancement in the lesion area indicated by the white arrow on the enhanced scan,and the signal was equal or slightly low.

讨论 抗NMDAR脑炎是一种由抗体NMDAR GluN1亚基抗体介导的自身免疫性神经炎症性疾病，发病率居自身免疫性脑炎之首位[1]，该病的发病机制尚不明确，有研究表明NMDA 受体是中枢神经系统中的兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体的亚型，在神经系统发育及神经系统回路的形成中起着重要的作用，其过度激活可导致癫痫发作、脑卒中、痴呆等临床症状，功能降低时可出现精神分裂症样表现[2]，一般认为该病的发生多与畸胎瘤、肺癌等肿瘤相关。近年来，国内外已有多例单纯疱疹病毒性脑炎患者后期继发抗NMDAR 脑炎的个案报道，其与病毒性脑炎之间的相互关系受到关注。本例患者发病4 个月前根据症状、脑脊液蛋白升高、脑膜增厚并强化MRI 影像表现初步诊断“脑膜感染性病变”，当时并给予抗病毒治疗后病情好转。4个月后患者又因言语不清入院，头颅MRI显示脑膜增厚、强化较前好转，但脑实质另见多发散在病灶，脑脊液抗NMDAR 抗体检测阳性，确诊为抗NMDAR 脑炎，结合国内外文献报道及该病例特点分析其病因有两种可能：(1)病毒性脑膜炎后继发抗NMDAR 脑炎，虽然未做相关病毒抗体的检测，无法明确证实，但早期抗病毒治疗效果较好，其发病机制不确定，目前被接受的学说认为病毒感染后引起强烈的炎症反应，表达NMDAR抗原的部位暴露于免疫系统，破坏中枢神经系统的免疫耐受，而引发的自身免疫反应[3]；(2)也有少数文献报道抗NMDAR脑炎早期MRI可表现软脑膜FLAIR呈较高信号及增强呈线样强化的脑膜炎表现，一般抗病毒治疗效果不佳，且短期内病情进展较快。对于该病例的病因，笔者更倾向于前者，目前抗NMDAR 脑炎以脑膜炎为首发表现病例报道较少，还需更多病例进一步研究其病因。

抗NMDAR 脑炎临床主要表现癫痫、精神行为异常、言语障碍、意识水平下降，可分4 个阶段：前驱期，出现与病毒感染患者相似的症状，包括嗜睡、上呼吸道症状等，持续不超过2 周；精神病阶段期，出现妄想、知觉障碍、思想和行为混乱等类似精神分裂症的症状，持续1～3 周；神经系统并发症阶段期，出现语音面部运动障碍、自主神经功能障碍、癫痫发作；恢复期，症状可随上述阶段的逆转而改善[4]。本例患者发病前后跨度时间长，临床症状相对轻，容易造成诊断上的困难。

抗NMDAR脑炎在影像学MRI上可表现正常或异常，病变好发于颞叶内侧及额叶皮层，FLAIR 呈较高信号，其次为大脑皮质及皮质下白质改变，此外，最常见的为软脑膜的对比增强，其次为皮质增强[5]。也有文献报道可累及脑干及颈段脊髓，其他非典型MRI 表现包括颞角扩大，垂体病变，非特异性脑室周围白质病变和皮质病变[6]。本例患者早期以脑膜感染性病变为主要表现，后期脑内病变累及胼胝体、脑干、右侧颞枕叶、海马、左侧额叶皮层及皮层下白质，T2WI 及FLAIR 呈较高信号，增强扫描呈片絮状较明显强化，右侧额顶颞叶软脑膜略增厚并呈线状强化，病变累及部位大部分与以往文献报道相符，但颞叶深部白质、胼胝体部及左侧侧脑室后角旁深部白质，以前少有文献报道，属非典型的影像学表现。综合本病例及复习文献，抗NMDAR 脑炎的MRI 表现不具有特征性，确诊需依靠脑脊液抗NMDAR抗体的检测、结合临床症状及影像学MRI的表现综合分析诊断。

治疗及预后：目前对于抗NMDAR 脑炎的治疗尚无统一方案，有合并肿瘤的患者首先需尽早切除肿瘤；对于不存在肿瘤的患者首选免疫治疗、对症康复治疗[7]。大部分的患者预后较好，少数患者MRI 复查可出现弥漫性脑萎缩，多为可逆性，如果出现进行性小脑萎缩提示预后不良，也有一定的复发性，国内外报道复发率为12.0%～31.4%。本病例通过临床治疗后，症状明显改善，MRI 多次复查，病变范围缩小，部分消失，目前未出现脑萎缩改变。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。