依洛尤单抗对合并高脂血症的冠心病多支病变不完全血运重建患者的临床价值

崔留义 毛幼林 王瑞敏

郑州市心血管病医院心血管内科（郑州450000）

冠心病合并多支血管病变属于心血管疾病中的极高危风险类型［1］，对于此类患者临床治疗中可行冠脉旁路移植术或经皮冠脉介入治疗［2-3］，但其中部分高龄且合并其他疾病的患者因冠脉血管病变复杂、血管弯曲细小和严重钙化以及冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）病变等原因无法完成完全血运重建［4］，对于此类患者给予合适的药物来缓解患者临床症状、提高生存质量、改善患者远期预后就显得尤为重要。而相当部分冠心病合并多支血管病变患者合并高脂血症。高脂血症，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高对于冠状动脉粥样硬化的发生、发展起到了主导作用。2019年ESC 血脂指南指出，对于极高危患者建议LDL-C 水平比基线降低≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）（I，A）［5］，可明显降低冠心病患者的死亡风险。目前临床上降脂治疗主要以他汀类为主，必要时可联合依折麦布治疗，但相当部分患者因肌痛、转氨酶升高等原因无法耐受高剂量他汀治疗，整体血脂控制情况很不理想。新一代降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗（Evolocumab）的问世，为临床治疗提供了新选择，但关于其在合并高脂血症的冠心病多支病变不完全血运重建患者中应用的临床研究较少，本研究旨在探讨依洛尤单抗在合并高脂血症的冠心病多支病变不完全血运重建患者中的治疗效果，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年6月至2020年7月我院心内科住院的128 例患者，均合并高脂血症并已行冠状动脉造影确诊为冠脉多支病变，且均未能进行完全冠脉血运重建，多支病变定义为左主干、前降支、回旋支、右冠及较大的分支血管（如对角支、钝缘支、后降支、左室后支等直径≥2.0 mm 的分支血管），有2 支以上的冠脉狭窄＞70%［6］，不完全血运重建定义为经冠状动脉介入治疗后仍有至少1 处上述主要血管狭窄＞70%。排除标准：对依洛尤单抗过敏、对他汀类不耐受、急性心肌梗死、合并其他类型心脏疾病及其他脏器严重疾病患者。

1.2 分组依照2019年ESC 血脂指南建议，尽早使LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）（I，A），PCSK9 的应用可以更快速地使LDL-C 水平达标，且PCSK9 说明书中明确指出冠心病患者为其应用适应症，故所有入选对象均有应用PCSK9 指征。所有研究对象根据是否应用依洛尤单抗治疗分为观察组62 例和对照组66 例。

1.3 治疗方法所有研究对象均给予规范的抗血小板聚集、β受体阻滞剂控制心率、硝酸酯类扩冠、ACEI 或ARB 抑制神经内分泌系统等治疗（各种药物的应用比例在观察组和对照组之间无明显差异，对研究结果无显著影响）。对照组给予阿托伐他汀钙片20 mg/晚或瑞舒伐他汀钙片10 mg/晚降脂稳定斑块；观察组在对照组基础上给予依洛尤单抗（美国安进公司）140 mg 于腹部、大腿或上臂皮下注射，1 次/2 周。

1.4 观察指标（1）观察两组患者治疗前及治疗3 个月后的总胆固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C水平，计算两组患者LDL-C 达标率［LDL-C 水平比基线降低≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）］。（2）观察两组患者治疗前及治疗3 个月后西雅图心绞痛问卷（SAQ）评分。评分量表评价患者心绞痛改善情况，分为心绞痛稳定状态（AS）、心绞痛发作情况（AF）、身体活动受限度（PL）、疾病认识程度（DP）及治疗满意度（TS）5 个项目，共19 个条目，对各条目进行评分，再将实际得分转化成标准积分，满分为100 分，评分越高患者心绞痛改善越明显，生活质量及机体功能状态越好。调查前对参与调查问卷的医务人员统一培训、明确调查目的、内容和意义、并统一各条目定义，派发问卷让患者阅读后自答或与家属一起协作回答，对于涉及体征的问题由医务人员辅助填写，研究开始前，每个调查员对同一患者进行调查，当一致率达75%以上开始进行临床调查。

2.4 两组治疗前后SAQ 评分的比较治疗后3 个月两组AS、AF、PL、DP、TS均高于治疗前（P＜0.05），且观察组治疗后AS、AF、PL、TS 水平均明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2 结果

2.5 不良反应用药期间出现14 例转氨酶轻度升高，其中观察组6例（9.7%）、对照组8例（12.1%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但未停药或减量，经观察及对症保肝治疗后均降至正常。两组患者肾功能、血常规复查均未见明显异常以及过敏、肌痛。观察组未见注射部位红肿、发炎等不良反应。

2.3 3个月治疗后两组LDL-C达标率的比较3个月治疗后观察组LDL-C 达标59 例（95%），对照组LDL-C 达标25 例（37.9%），两组间比较差异有统计学意义（P＜0.001）。

1.树立了正确的工程技术职务发展导向。建立职称量化评价体系，实质上就是将职称评审的基本要素进行分解、归类和量化。参评人员可对照量化标准，对自己的能力水平、业绩贡献等有一个定量的判断，以数据的形式表现出来，就像参加体育竞赛选手一样，既能在公开的比较中看到自己的成绩、差距及所处位次，又能明确今后的努力方向，做到心中有方向，努力有目标。量化评价体系既注重申报人的基本素质，又注重业务能力和工作业绩，既注重服务生产，又注重科研创新，虽然量化结果是一组无声的数字，也达到了肯定优秀、激励中间、鞭策后进的作用，调动了工作积极性，对于培养优秀的专业技术人才，提高工程技术人员队伍整体素质，具有积极的引导作用。

表1 观察组与对照组间的基本资料Tab.1 General data of study group and control group±s

表1 观察组与对照组间的基本资料Tab.1 General data of study group and control group±s

指标吸烟［例（%）］男［例（%）］高血压［例（%）］糖尿病［例（%）］年龄（岁）BMI（kg/m2）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）狭窄＞70%的主要血管支数AS（分）AF（分）PL（分）DP（分）TS（分）观察组（n=62）19（31.00）28（45.10）18（29.03）31（50.00）67.33±7.17 25.51±4.35 110.87±27.05 5.87±1.52 2.70±3.12 3.68±1.15 3.38±1.10 14.9±4.1 55.2±11.8 62.3±5.6 32.5±7.8 46.7±10.8对照组（n=66）18（27.30）26（39.00）22（33.33）35（53.03）65.05±6.66 25.77±3.26 115.96±23.01 5.90±1.86 2.68±3.18 3.65±1.32 3.50±1.32 15.2±5.1 54.2±10.9 61.2±5.2 31.7±7.2 47.1±11.2 P值0.460 0.351 0.442 0.281 0.132 0.172 0.098 0.113 0.351 0.387 0.356 0.568 0.725 0.658 0.589 0.784

这幢楼的建筑垃圾清理完毕，我们休整一天，中午吃了一顿好饭，饭后每人拿到一百块钱。李大头说，这不是工钱，工钱要比这多很多，这只是预支。

水平比较治疗后3 个月两组总胆固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平均低于治疗前（P＜0.05）。治疗后观察组总胆固醇水平、LDL-C 水平均明显低于对照组（P＜0.05），两组间治疗后甘油三酯水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

主人公小女孩和她的动物朋友们热情、友善，画者笔下的动植物生动写实，画面清新雅致。这套书不仅教给孩子们知识，更传授给孩子们亲近大自然、享受大自然的秘诀，让他们去看、去听、去闻、去辨别、去动手。

表2 两组治疗前后总胆固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平的比较Tab.2 Comparisons of total cholesterol，triglyceride，LDL-C between two groups after treatment±s，mmol/L

表2 两组治疗前后总胆固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平的比较Tab.2 Comparisons of total cholesterol，triglyceride，LDL-C between two groups after treatment±s，mmol/L

组别观察组对照组治疗后3 个月两组间比较P 值例数62 66时间治疗前治疗后3 个月P 值治疗前治疗后3 个月P 值总胆固醇水平5.87±1.52 2.81±1.51＜0.01 5.90±1.86 4.12±2.10＜0.05＜0.01甘油三酯水平2.70±3.12 1.52±0.98＜0.05 2.68±3.18 1.61±1.12＜0.05＞0.05 LDL-C 3.68±1.15 1.18±1.10＜0.01 3.65±1.32 2.23±1.72＜0.05＜0.01

(2)根据各系统模块提供的数据，自动计算水泥成本。具体为：根据人力资源管理系统数据，将管理费用等自动分摊到各个工序中；根据生产管理系统数据，分别计算水泥的不同配方和不同品种的产量，自动计算各水泥品种的生产成本。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件包进行统计学分析。其中的计量资料用均数±标准差表示，符合正态分布的数据组间比较采用t检验，不符合正态分布的数据组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表3 两组治疗前后SAQ 的比较Tab.3 Comparisons of SAQ between two groups after treatment±s，分

表3 两组治疗前后SAQ 的比较Tab.3 Comparisons of SAQ between two groups after treatment±s，分

组别观察组对照组治疗后3 个月两组间比较P 值例数62 66时间治疗前治疗后3 个月P 值治疗前治疗后3 个月P 值AS 14.9±4.1 88.7±21.5＜0.001 15.2±5.1 72.1±16.2＜0.001＜0.01 AF 55.2±11.8 93.6±10.2＜0.001 54.2±10.9 80.2±8.7＜0.01＜0.05 PL 62.3±5.6 89.9±8.9＜0.001 61.2±5.2 78.7±7.2＜0.05＜0.05 DP 32.5±7.8 82.5±11.3＜0.001 31.7±7.2 81.2±10.8＜0.001 0.210 TS 46.7±10.8 87.8±12.4＜0.001 47.1±11.2 74.5±10.6＜0.001＜0.05

2.1 两组基本资料比较两组间吸烟史、性别、年龄、体重指数、高血压、糖尿病、肾小球滤过率、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、狭窄＞70%的主要血管支数、SAQ 评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后总胆固醇、甘油三酯、LDL-C

3 讨论

刘艳宾等［7］研究结果显示冠心病患者中LDLC、TC、TG 水平与冠脉病变严重程度呈显著相关。张飞飞等［8］研究证实PCI 术后坚持应用降脂药物，降低LDL-C 水平可以降低支架内再狭窄风险。赖华敏等［9］研究结果也显示血脂水平异常是冠心病患者PCI 术后1年的全因死亡率、再入院率的危险因素，故对合并高脂血症的冠心病多支病变不完全血运重建患者的血脂水平达标，尤其是LDL-C达标非常重要。目前临床上降脂治疗主要以他汀类为主，必要时可联合依折麦布治疗，但相当部分患者因肌痛、转氨酶升高等原因无法耐受高剂量他汀治疗，整体血脂控制情况很不理想［10］。

此类赋以“陆贾赋”为首，虽然其作品今已亡佚，但是通过史料我们能够看出他是能言善辩的纵横之士，《史记·陆贾传》曾记载，“陆贾者，楚人也，以客从高祖定天下，名为有口辩士，居左右，常使诸侯”〔5〕2697，《文心雕龙·才略》也说“汉室陆贾，首发奇采，赋孟春而选典诰，其辩之富矣”〔11〕597。由《汉书》可知，枚皋、严助、朱买臣等人也都擅言语。他们充分利用自己的这一特点，通过作“重文”之作品以迎合君主的兴趣。通过这个角度也侧面论证了“陆贾赋”所属作品“重文”之特点。

PCSK9 蛋白与LDL-C 竞争性结合低密度脂蛋白受体，导致机体通过溶酶体降解LDL-C 的水平降低，引起外周血LDL-C 水平增高，依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白，是PCSK9 的抑制剂，通过抑制PCSK9 蛋白而使血浆中的LDL-C 水平明显降低。研究显示其可以有效改善高血脂患者的血脂异常［11］，依洛尤单抗的应用在现有他汀类等降脂药物的基础上能进一步降低LDL-C 水平50%到70%［12］。本研究结果也显示，观察组在基础他汀类药物应用的基础上加用依洛尤单抗，治疗3 个月后，可大幅度降低血脂水平，较用药前LDL-C、总胆固醇水平均有大幅度降低（P＜0.001），效果明显优于单纯应用他汀类药物的对照组（P＜0.05），且经过3 个月治疗，观察组LDL-C 达标率达到了惊人的95%，明显优于对照组的37.9%（P＜0.001），可见依洛尤单抗的降脂效果是相当确切的，而且观察组未发现明显的不良反应，其药物安全性及耐受性较好，近期的研究也证实了依洛尤单抗的药物安全性，并且未发现体内产生中和性抗体［13］。但依洛尤单抗对甘油三酯效果有限，本研究结果也显示治疗3 个月后甘油三酯水平组间比较差异无统计学意义。

国外研究显示PCSK9 是动脉粥样硬化发病机制中的重要炎性介质［14］，故依洛尤单抗在强效降脂的同时通过抑制炎症反应来对动脉粥样硬化进程产生影响，进而改善血管内皮功能、稳定冠脉易损斑块甚至逆转斑块［15］。SABATINE 等［16］研究显示依洛尤单抗应用可使心血管事件高危风险患者主要终点（心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、卒中或心血管死亡）风险降低20%。本研究结果显示，治疗3 个月后两组SAQ各维度评分均明显升高（P＜0.05），提示两组患者心绞痛症状较治疗前均有改善，考虑除了与给予规范的抗血小板聚集、控制心率减低氧耗、扩张冠状动脉等治疗有关外，还与降脂药物改善血管内皮功能、稳定冠脉易损斑块等有关。治疗3 个月后观察组AS、AF、PL、TS 水平均明显高于对照组（P＜0.05），提示观察组较对照组患者心绞痛症状改善更显著，考虑与依洛尤单抗具有更强效的降脂效果、更高的LDL-C 达标率能更有效的稳定易损斑块，及有效抑制动脉粥样硬化进程中的炎症反应有关。

综上所述，本研究结果显示：依洛尤单抗可明显降低合并高脂血症的冠心病多支病变不完全血运重建患者的血脂水平，显著提高LDL-C 达标率，能够明显改善该类病人的心绞痛症状，为临床治疗提供新的选择。但本研究尚存在不足之处，比如为单中心研究，样本量较少，随访时间较短，未复查冠脉造影明确血管病变前后变化情况，未分析长程应用依洛尤单抗对患者长期预后的影响等，需要进一步研究探讨。