急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化危险因素及其交互效应分析*

2021-06-30罗丹阳刘信东柳华唐卉王福庆

西部医学 2021年6期

罗丹阳刘信东柳华唐卉王福庆

(1.成都市第三人民医院·西南交通大学附属医院神经内科，四川成都 610031；2.成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院康复医学科神经内科，四川成都610051)

脑卒中居我国城乡居民死亡原因首位[1]，缺血性脑卒中(Ischemic stroke,IS)约占所有卒中的80%[2]。部分IS患者发病后症状体征趋于恶化，称之为早期神经功能恶化(Early neurological deterioration,END)[3]。急性IS期间END尽管缺乏统一定义，但在临床上很常见，发生率可达40%[4]。END与卒中后结局不良密切相关[5]，增加了患者死亡率[6]。END的危险因素众多[3,7]，因此研究END预测因素，加以有效防控极其重要。大多数研究都在探讨END的相关危险因素，有关各危险因素之间的交互作用报道甚少，本研究将分析END传统危险因素，并探讨其交互效应对急性IS期间END的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2017年1月～2019年12月入住我院神经内科的急性IS患者。纳入标准：① IS诊断符合世界卫生组织(WHO)标准。② 发病48小时内入院。③ 同意参与研究。排除标准：①有明确原因的继发性脑梗死患者。②合并其它严重疾病的患者。③住院不满7天出院者。④接受静脉溶栓和血管内介入治疗的以及出血转化的患者。本研究获得了医院的伦理委员会批准，与所有患者或家属签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集与评估入院24小时内，对所有纳入对象进行临床资料的收集，包括：① 人口学特征。② 脑血管病危险因素：如高血压病史、血脂异常病史、心房颤动病史、冠心病病史、卒中史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史等。③ 实验室指标：入院空腹血糖、血常规、凝血功能，血液生化指标，包括C反应蛋白(C reactive protein,hsCRP)，半胱氨酸(Cyteine,CYS)等。

1.2.2 部分研究指标定义 ① 神经功能缺损程度使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评估。② END定义为入院一周NIHSS评分中运动功能项增加至少1分或总分增加至少2分[8]。③ 高同型半胱氨酸(HHCY)定义为血浆Hcy>10μmol/L[9]。④ 高危CRP定义hsCRP>3.0 mg/L[10]。⑤ 高尿酸定义为不分性别，非同日2次血尿酸水平>420μmol/L[11]。⑥ 神经功能损伤程度较重定义为NIHSS>5，表示非轻型卒中[12]。⑦ 入院高血糖参照1998年WHO标准：空腹>7.0mmol/L，随机>11.1mmol/L。⑧ 入院高血压根据1999年WHO高血压标准：即收缩压 ≥ 140mmHg和(或)舒张压 ≥ 90mmHg。⑨ 吸烟史定义为平均每日吸烟1支以上，时间大于一年、饮酒史定义为平均每周饮白酒至少一次，时间大于一年)[13]。⑩ 血脂异常诊断依据中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)。超重定义为BMI≥24 kg/m2。

2 结果

2.1 基本特征分析本研究共纳入END组163例，非END组382例，其中男性327例，女性218例，两组间性别未见显著差异。与非END组相比，END组年龄大于65岁的患者比例更高(P=0.030)，见表1。

表1 两组间的基本特征分析[n，n(×10-2)]Table 1 Analysis of basic features between the two groups

2.2 两组临床特征单因素分析单因素分析发现，END组的hsCRP、HHCY、NIHSS>5、入院空腹高血糖、WBC异常、饮酒史、糖尿病史、年龄≥65岁的患者比例大于非END组，且两组间的差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组间的临床特征分析[n，n(×10-2)]Table 2 Analysis of clinical features between the two group

2.3 Logistic回归分析多元Logistic回归分析调整协变量后,NIHSS>5(OR=1.809 95%CI=1.202～2.722，P=0.004)、入院高血糖(OR=2.315，95%CI=1.458～3.677,P=0.000)、HHCY(OR=2.307，95%CI=1.290～4.124,P=0.005)是IS患者发生END的独立危险因素，见表3。

表3 急性缺血性脑卒中患者发生END的Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of END in patients with acute ischemic stroke

2.4 END传统危险因素的交互分析我们将END单因素分析中P<0.1的因素与545条样本记录资料导入MDR软件，做了1-5阶不同交互情况下的模型。结果显示，三阶交互模型饮酒，入院高血糖和NIHSS>5具有最好的平均检验准确度和交叉验证一致性(Testing BA：0.6006，CVC：8/10)，因此选择此模型作为最佳模型，但此模型没有统计学意义(P=0.1636)，见表4。

表4 END传统危险因素基于1-5阶交互作用分析Table 4 END Traditional risk factors are based on order 1-5 interaction analysis

3 讨论

早期神经功能恶化(END)也称为“卒中进展”，是指IS发生后7天内虽经临床治疗但是神经功能损伤仍然呈进行性或阶梯性加重，大约5%～40%的急性IS患者会发生[14-17]。END是由IS本身机制的作用引起的，常导致缺血半暗带向不可逆性损伤转化，增加了残疾和死亡的风险，是脑血管疾病治疗中的难点。因此，预防和减少END的发生具有重要的临床意义。

在中国人群中，住院IS患者7天内END发病率为20.18～42.5%[18-21]。本研究显示，急性IS入院7天内END发生率为29.9%，与上述研究类似。END发生是多种因素综合作用的结果，有研究认为可分为血流动力学因素和非血流动力学因素两大类[22]。非血流动力学因素包括：感染、颅内压增高、出血转化和代谢失调，可导致缺血性损伤扩展随后神经功能恶化。血流动力学因素包括：心血管疾病、动脉闭塞、血栓进展等。探讨END的危险因素，发现END的预测指标，早期诊断采取有效的干预措施，阻止卒中进展尤为重要。本研究结果发现，入院NIHSS评分>5、入院高血糖和HHCY是急性IS患者发生END的独立危险因素。因此在患者脑卒中发作的早期对上述因素进行及时干预和控制,有利于防止END的发生。

NIHSS评分量表是包括意识水平、上下肢运动、共济运动、言语、感觉等11项评定内容的量表，被广泛应用于神经功能障碍严重程度的评定。本研究结果显示，END组NIHSS>5的患者比例高于非END组，差异具有统计学意义(P<0.001)。NIHSS评分代表了IS的程度，高评分意味着患者脑梗死或水肿面积大，病情程度重，继发的多种并发症及氧自由基释放可能是患者发生END的重要原因[21]，并且卒中严重程度与END发生率成正比[23]。因此，及早评估患者神经功能情况，采取预防措施，降低患者病情恶化率显得尤为重要。

本研究中，END组患者入院高血糖比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。据研究，高血糖是IS发病的重要危险因素，并且影响卒中预后，持续高血糖和神经功能恶化相关[23]。有研究显示[24]，脑卒中急性期高血糖与神经功能损伤相关联，急性期严格控制血糖可显著降低患者住院期间的死亡率。高血糖可促进氧化，导致脑组织产生过多氧自由基，抑制内皮细胞合成，引起血管壁损害，这种微血管病变可影响侧枝循环，使得患者对血压变动更敏感，由此加重低灌注风险。高血糖会加重脑细胞线粒体膜损害，破坏血脑屏障影响电解质平衡，加重脑细胞损伤，另外，高血糖也具有血栓前效应，可能促使血栓扩展。这些改变最终导致了END的发生，一些研究也得出类似结论[25-26]。本研究经Logistic回归分析也证实入院高血糖是急性IS患者发生END的独立危险因素。因此，严格控制血糖水平是防止END发生的重要措施。

同型半胱氨酸(HCY)是一种含硫的非必需氨基酸，研究显示，HCY参与血管内皮损伤后修复、血管平滑肌增殖过程，与动脉粥样硬化、血栓形成有关，而HHCY血症是脑血管疾病的高危因素[27]，与IS的发病密切相关。研究也发现，降低25%HCY水平可使卒中风险减低19%。降低HCY卒中患者预后更好[28]。有研究证实[29]，进展性卒中患者HCY水平高于稳定性卒中患者，并且病情越重，HCY水平越高。另外，也有研究报道，HHCY也是预测END的独立危险因素[12]，一项meta分析显示，HCY与人群END风险密切相关[30]。本研究中两组患者中HHCY之间的差异有统计学意义(P=0.017)，经Logistic回归分析，HHCY是急性IS患者发生END的独立危险因素，与上述研究报道结果一致。因此，早期发现HHCY并及时纠正可有效阻止病情恶化并且改善预后。

本研究将END传统常见危险因素还进行了交互作用分析，发现NIHSS评分>5、入院高血糖和饮酒3个因素间存在交互作用，3者之间的交互效应可能与END风险有关，尽管随后的验证分析没有统计学意义，但可推测，END的发病是多种因素相互作用的结果。由于本研究为单中心研究，样本量较少，可能出现选择偏移，后续还需要我们进行多地区多中心研究，扩大样本量，进一步分析END各危险因素之间的差异。总之，对急性IS患者及时进行有效的干预对降低患者END的发生率具有重要的临床意义。