难治惊厥性癫痫持续状态53例病死率及特征*

李银萍 涂良丹 李劲梅 李艳 杨蓉

(四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041)

癫痫持续状态(Status Epilepticus,SE)是临床常见的神经科急重症，持续SE发作使神经元受损，发作持续1小时即可出现不可逆损害[1-3]。SE以惊厥持续状态(Convulsive Status Epilepticus,CSE)最为常见，病死率和致残率均高于非惊厥癫痫持续状态。成人CSE发病率和死亡率均高于儿童[4-5]。难治性癫痫持续状态(Refractory Status Epilepticus,RSE)是指对于两种一线抗癫痫药物治疗无效导致癫痫持续状态不能有效控制而持续性发作且发作间期意识不能恢复。国外对难治性惊厥癫痫持续状态的病死率及其临床特征均进行了详细的研究和报道，而中国还缺乏类似的研究报道，因此对难治性癫痫持续状态的病死率，死亡原因及其临床特征等资料进行详细的研究，有利于促使人们重视RSE患者的早期诊治问题，为降低难治惊厥性癫痫持续状态患者的病死率，改善其预后提供临床证据。本文对在华西医院住院治疗的难治性癫痫持续状态患者按设定的方案对其临床数据进行连续登记，分析其死亡病因及影响因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性研究方法研究2015年1月～2019年12月在四川大学华西医院的14岁以上的RSE患者。预先设定临床观察内容和监测指标，采取连续登记方法建立入院癫痫持续状态患者数据库，患者包括神经科入院患者，急诊科转入患者和神经科ICU患者。对诊断明确的难治性癫痫持续状态患者的人口学资料、类型，病因，治疗，预后，电生理，影像学及实验室指标(EEG or VEEG，CT or MRI，电解质，血糖等)进行详细记录。所有难治性癫痫持续状态患者均由两名以上的经过正规培训的神经科专科医生诊断。难治性癫痫持续状态患者在发作后30天内死亡，计入死亡人群。这些病例由神经内科，ICU和急诊科医师按预先设定的方案详细记录后报告到癫痫研究中心，入院后1周由癫痫中心专业医师决定进入研究或排除在研究外。纳入标准:①根据目前国际通用的2015年由国际抗癫痫联盟对难治性癫痫持续状态的新定义[6]：经二线抗癫痫药物治疗无效，癫痫仍然持续发作，常持续1小时以上，患者需全身麻醉终止发作。②根据国际抗癫痫联盟2017发作分类标准，发作分为全面性强直阵挛惊厥状态或局灶性发作继发全面惊厥持续状态[7]。③因儿童与成人难治性癫痫持续状态在发病率、病因学和预后方面都有很大的区别[8]，本文仅对年龄>14岁以上的RSE患者进行研究。排除标准：①发作<1小时。②患者发作分类不清楚，关键临床资料不全。③发作为非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)的患者。④年龄≤14岁。

1.2 方法 符合纳入标准的患者，统计其性别、年龄、教育程度，家庭住址等资料。这些资料由入院手续的亲属提供并经病人或其可靠亲属核实。详细记录RSE发作临床表现，癫痫持续状态类型，患者入院后RSE发作持续时间，既往癫痫病史等。病因诊断根据患者的病史，查体，实验室和影像学检查等明确，不能明确病因的归为隐源性。了解患者是否合并除脑以外其他器官功能障碍的并发症。患者入院后行电解质，血糖，肝功能，肾功能的实验室检查，部分患者进行血气分析检查和脑脊液检查。对常规EEG或VEEG检查结果进行分级：①正常。②轻度/中度异常：背景异常或有尖波或棘波改变。③重度异常(背景异常+持续性尖波、棘波，尖慢波等痫样放电活动)。CT 或 MRI 影像学检查结果进行分级：①未见异常。②有结构异常，但与RSE关系不大。③有结构异常，很可能RSE有关。详细记录患者入院后使用的一线AEDs(安定静脉推注+鲁米那肌注)，记录二线AEDs(咪达唑仑，丙戊酸静脉推注)：并记录甘露醇及呼吸机使用情况。

2 结果

2.1 人口学特征 纳入53例惊厥性癫痫持续状态患者，男性26例，女性27例，年龄15～67岁，平均(37.5±13.3)岁。其中21例死亡，32例存活，男女比例、年龄、城市或农村居住环境在死亡和存活患者中无明显差异(P>0.05)。中小学文化程度在死亡患者中较存活患者有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 53例难治性癫痫持续状态死亡组与存活组人口学特征比较Table 1 Comparison of the demographics data of dead group and alive group

2.2 死亡病因分析 21例死亡患者详细病因构成分析显示导致死亡的前三位病因依次为：颅内感染(33.3%)，脑外伤(19%)、中毒(14.3%)。颅内感染以病毒性脑膜脑炎为主；脑外伤患者均为严重的颅脑外伤。中毒患者中，海洛因、毒鼠强、酒精中毒各占1例；导致死亡的常见病因还有停用抗癫痫药，脑血管病，肿瘤和隐源性。死亡患者和存活患者病因构成比，见表 2。

表2 53例难治性癫痫持续状态死亡组与存活组病因分析比较[n(×10-2)]Table 2 Comparison of the etiologic factors of dead group and alive group

2.3 死亡特征分析 死亡患者临床特征分析显示，既往无癫痫病史者死亡者居多，占死亡患者的85.7%(P<0.05)。入院后难治性癫痫状态发作持续时间在死亡患者中显著长于存活患者(P<0.001)。治疗中死亡和存活患者均对一线抗癫痫药物安定及鲁米那疗效欠佳，且二组之间无统计学差异(P>0.05)，而存活患者对二线抗癫痫药物疗效显著优于死亡组(P<0.05)。死亡组患者呼吸机使用率和多器官衰竭均高于存活组且有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 53例难治性癫痫持续状态死亡组及存活组临床特征比较Table 3 Comparison of the clinical profiles of death group and survive group in 53 case

2.4 难治性癫痫持续状态患者使用一线抗癫痫药物后脑电图仍然可见频繁痫样放电，见图1。

图1 一死亡病例使用一线抗癫痫药物后其脑电图仍然可见痫波节律Figure 1 EEG showing spikes activities of RCSE patient after first line AEDs treatment

3 讨论

本研究中，53例难治性癫痫持续状态成年患者中，病死率为39.6%，与欧美国家报道的难治性癫痫持续状态的死亡率差异较大，欧美国家报道的难治性癫痫持续状态的死亡率在不同地区存在较大的差异：美国较早前的一项研究中显示难治性癫痫持续状态死亡率仅为3.45%[9]；目前关于难治性癫痫持续状态死亡率的报道为24%～38%[10-12]；欧洲难治性癫痫持续状态病死率多为10%左右，欧洲地区病死率低是因为所有的研究都排除了心功衰竭引起的缺氧性脑病。各个地区存在差异的原因与地区人群不同构成有关，也与研究对象不同，难治性癫痫持续状态定义的时间标准、分类标准和病因标准不同而有所区别[13]。我们研究结果侧重于难治性癫痫持续状态持续时间，对抗癫痫药物的反应和临床结局，我们的研究结果提示难治性癫痫持续状态在发展中国家中病死率更高。

国外很多研究认为老年是死亡重要的决定因素[13-14]，但我们的研究显示，难治性癫痫持续状态患者的死亡患者的平均年龄以中青年居多。提示难治性癫痫持续状态死亡年龄构成和性别构成与其他国际地区不同，可能与中国的经济水平和患者受教育程度普遍偏低均是其影响因素。急性症状性难治性癫痫持续状态也是死亡患者重要的决定因素。难治性癫痫持续状态患者多死于症状性癫痫持续状态，仅仅有2%的死亡与SE本身直接相关。我们的研究中，死亡年龄和性别构成与其他地区不同的最重要的因素可能是急性症状性难治性癫痫持续状态的病因与这些地区不同。欧美国家老年患者难治性癫痫持续状态常因心脑血管疾病病因为主，而我们的研究中，死亡者以青年居多，病因以中枢神经系统感染、脑外伤和中毒为主，之后是颅内肿瘤，停药或减量抗癫痫药物引起，再其后才为脑血管疾病。颅内感染占死亡患者的33.3%，以病毒性脑膜脑炎为主，这一结果可能与发展中国家中枢神经系统病毒感染发病率高有关。国内也曾见类似报道[15-16]。

脑外伤致死率占死亡患者19%且多为车祸所致，与交通安全问题有关。中毒及缺氧占死亡患者14.3%，包括海洛因、毒鼠强，酒精中毒。前两种药物为国家禁用药物，尤其是毒鼠强毒性作用大，不仅竞争性阻断r-氨基丁酸受体引起癫痫发作，还容易引起多器官功能衰竭。国际研究认为90%的难治性癫痫持续状态继发于停药，酒精和外伤的GCSE预后较好，与我们的研究结果不同。本研究中，外伤、停药和酒精均有致死病例，可能与癫痫患者的文化程度和癫痫教育不够有关。RSE患者预后与其病因及对抗癫痫药物反应相关，也与患者发病年龄、发作类型、发作持续时间相关，短期病死率高[17]。本研究死亡相关危险因素分析结果与其他地区相比较接近[11,18-20]。死亡的危险因素包括呼吸机使用，多器官衰竭和难治性癫痫持续状态持续时间长，使用呼吸机和并发多器官衰竭的难治性癫痫持续状态患者致死率极高无特殊性。但我们发现死亡患者持续时间显著高于存活组患者，对二线抗癫痫药物无反应，反映死亡组患者对抗癫痫治疗效果差。治疗中安定+鲁米那是最常应用的治疗方案，因安定被认为起效快但持续时间短，所以经常配合作用时间慢而持久的鲁米那使用。但比较安定静推+鲁米那肌注和其他类似治疗方案，我们发现所有难治性癫痫持续状态患者对于安定静推+鲁米那肌注治疗反应性上并无明显的优势。安定静脉注射后予鲁米那肌注并未得到国际上认同，反而可能因鲁米那起效慢，作用时间长有可能加重呼吸抑制情况。

脑电图可为患者难治性癫痫持续状态预后和一线抗癫痫药物的应用提供必要参考，减少致死率。遗憾的是，本研究中部分患者因经济原因使脑电图检查缺失，也因此影响了对脑电图的统计分析。

4 结论与启示

难治惊厥性癫痫持续状态死亡率高，应早期正确的诊治以提高患者生存率，改善其预后。因为条件受限，我们未在难治性癫痫持续状态患病率进行流调学调查的基础上对难治性癫痫持续状态患者的死亡率进行调查。另外，单中心实验和病例数受限也是我们研究的局限性。因此，未来尚需扩大样本量，进行多中心实验和人口分布的流调学研究。