表现为小脑蚓部发育不良和双侧基底节钙化的母系遗传性糖尿病伴耳聋报告1例

何妮，冯芹，王淳

母系遗传性糖尿病伴耳聋(MIDD)属于线粒体病，为A3243G基因突变所致。线粒体病的CNS改变部分可合并双侧基底节区钙化(BGC)，但同时合并脑干萎缩、小脑蚓部发育不良和小脑萎缩的病例较少[1]。本例MIDD患者青年发病，除了患糖尿病、双侧神经性耳聋外，CNS的影像学显示该患者还同时合并BGC和脑干、小脑半球萎缩，小脑蚓部发育不良，本文对由于A3243G基因突变所致MIDD的近20年文献进行了回顾和总结，发现类似病例报告极少，属于罕见病例。现报道如下。

1 病例患者，男，29岁，未婚，公司职员。因“被发现言语不清、反应迟钝5 d”于2017年1月4日来我院就诊。5 d前家属及邻居发现患者言语不清，基本内容能理解，语速及动作缓慢。反应迟钝，近记忆力下降，有小便失禁。不伴头痛呕吐发热、抽搐及肢体活动障碍等。既往史及家族史：患者2年前因“神经性耳聋”安置助听器；父母均于十多年前病故，父亲死于“肝硬化”，母亲死于“脑出血”。外婆有糖尿病，有一姐姐身体健康。入院查体：身材较常人矮小(158 cm左右，较其姐姐矮)，反应稍迟钝，定向力正常，计算力下降(100-7=93，93-7=84)。颅神经查体无明显阳性体征。四肢肌张力正常，肌力V级，深浅感觉正常。腱反射四肢对称。病理征阴性。指鼻试验及跟-膝-胫试验阴性，Romberg征阴性，步态正常，稍显缓慢。头颅CT及MRI示双侧基底节区大片对称性钙化，双侧小脑半球及脑干体积明显小于正常，小脑蚓部未发育(图1)。脑干听觉诱发电位示双侧听神经通路未引出确切波形。入院后查甲状腺功能五项正常，甲状旁腺激素：10.4 pg/ml(稍低)。血、尿常规正常。随机血糖：34.29 mmol/L，血钙1.69 mmol/L(稍低)，血磷1.26 mmol/L(正常)。血气分析：乳酸2.1 mmol/L。入院后予以胰岛素控制血糖后患者认知功能、言语不清等症状改善，未再出现小便失禁。后因血糖控制不佳转内分泌科。C肽及胰岛素释放试验示胰岛功能差，诊断糖尿病(类型待定)。予以胰岛素控制血糖后出院。由于患者发病年龄早、小脑蚓部发育不良，故考虑遗传性疾病的可能性大。结合患者有糖尿病、双耳耳聋、患者外婆有糖尿病考虑线粒体病。予以送检血标本查线粒体环基因检测，结论为3243A>G突变，突变比例24.78%(图2)。诊断MIDD，予以艾地苯醌、辅酶Q10和B族维生素治疗。患者父母已去世，其姐姐完善血糖和头颅CT检查未见异常，并表示不生育故未行基因检测。在半年后的一次随访时发现患者不幸因车祸去世。

图1 患者头颅影像学资料。A：头颅CT示小脑脑干萎缩，蚓部未发育(粗白箭头)；B、C：头颅CT示基底节区对称性钙化(粗黑箭头)；D：MRI T1轴位示小脑脑干萎缩，蚓部未发育(细白箭头)；E：MRI T1轴位示基底节区对称性钙化(细黑箭头)；F：MRI T2矢状位示小脑蚓部缺失，脑干小脑萎缩(短黑箭头)

图2 线粒体环基因检测报告。红箭头所示患者样本m.3243A>G杂质性突变，突变比例24.78%

2 讨论MIDD是线粒体病中的一个临床表型，其突变基因是线粒体DNA(mtDNA)3243A>G。线粒体病是一组由mtDNA或核DNA(nDNA)缺陷导致线粒体结构核功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病[2]。1962年由瑞典内分泌学家Rolf Luft首次报道。其中mtDNA 3243A>G是最常见的一种突变，临床表型为线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS),约占80%[3]。mtDNA 3243A>G突变的表型除了MELAS外，还有以下表型：进行性眼外肌麻痹、身材矮小、耳聋、肌病、糖尿病、癫痫、共济失调、舞蹈症、肾病等[4-5]。之所以会有如此多的表型，目前认为与3243A>G突变比例相关，如突变比例超过90%则表现为卒中样发作、痴呆、癫痫和共济失调，如突变比例<50%则可能只出现进行性眼外肌麻痹、耳聋等[6]。本例患者突变比例是24.78%，故除了糖尿病和耳聋，没有明显的神经系统受累的临床表现。但该例患者同时合并BGC和小脑蚓部发育不全、脑干萎缩等影像学改变。据1篇215例病例的文献[7]报道，线粒体病中约17%合并BGC。线粒体病合并BGC的可能的机制为线粒体基因突变导致细胞内钙调节受损，钙盐更易沉积于此处；同时基底节细胞内线粒体和细胞色素C因能量产生不足而代偿性增加，当细胞死亡时，线粒体富含的铜、铁等金属物质也沉积在局部，逐渐形成对称性钙化。Guillausseau等[8]报道的54例MIDD的研究里，小脑性共济失调的只有1例。合并脑干萎缩的MIDD的报道的更少。这类合并小脑发育不全、脑干萎缩的病例需与其它先天性或遗传性疾病，如Cockayne氏综合征、Dandy-Walker综合征等疾病鉴别，但这类疾病通常不伴有基底节区钙化。本例同时合并BGC、小脑蚓部发育不良、小脑、脑干萎缩的实属罕见，故予以报道。临床上通过结合患者起病年龄早、糖尿病、耳聋、BGC、小脑发育不全、脑干萎缩等特征对下一步检查方向、特别是缩小基因检测的范围明确诊断具有重要的指导意义。