口服抗凝剂和射频消融对心房颤动患者认知功能的影响

黄江滔,谭院,杨保平,袁俊,黄志宏,唐震宇

心房颤动(房颤)是最常见的快速性室上性心律失常。调查[1-3]发现，房颤的患病率及发病率都在持续上升。近年来，临床有关房颤可导致非卒中性患者认知功能障碍的研究[4-6]较多，但目前尚缺乏新型口服抗凝药(NOAC)及射频消融术对房颤患者认知功能影响的研究，且认知功能评估多采用MMSE。MMSE评估中度-重度的认知功能障碍的灵敏度较高，评估轻度认知功能障碍的灵敏度较低，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)与MMSE相比能更好地识别轻微的认知损害。本研究采用MoCA评估房颤患者的认知功能，研究华法林、达比加群及射频消融是否能改善认知功能，为防治房颤患者认知功能下降提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2016年11月至2017年8月就诊于南昌大学第二附属医院门诊及住院的非卒中性非瓣膜性房颤患者115例，男72例，女43例，平均年龄(65.45±9.55)岁。纳入标准:(1)年龄≥18岁；(2)确诊为非瓣膜性房颤：1年内行常规ECG、24 h动态ECG或持续心电监测确诊。排除标准:(1)既往有卒中(出血性或缺血性)或痴呆病史；(2)风湿性心脏病、机械或生物瓣置换术或二尖瓣成形术；(3)5年内有非创伤性出血；(4)3个月内有手术或头部外伤；(5)1年内有胃镜证实的消化性溃疡；(6)血压≥180/110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(7)重度肾功能不全、肝功能不全；(8)血液系统疾病不能服用抗凝药或影响抗凝效果；(9)既往有其他明确原因导致认知功能下降者，如Alzheimer’s病、帕金森病、甲状腺功能减退等；(10)使用影响认知功能的药物。根据患者使用抗凝药物华法林或达比加群将其分为华法林组和达比加群组，以行射频消融术使房颤率恢复窦性心律且术后服用达比加群8周的患者为射频消融组；未行抗凝及射频消融治疗的房颤患者为对照组。达比加群用法为110 mg/次，2次/d。华法林根据国际标准化比率(INR)值调整用量，控制在2～3之间。所有患者和(或)家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集 由专科医师负责收集患者人口学资料，包括年龄、性别、受教育程度、吸烟史、饮酒史、高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症等病史，根据CHA2DS2-VASc评分量表进行卒中风险评分。

1.2.2 认知功能检测 由我院神经内科经专门训练、具备神经心理测评资质的医师在神经内科神经心理测评室完成。应用MoCA量表进行认知功能检测，调查前对问卷调查者进行培训，使用规范一致的指导语。问卷内容包括：视空间技能与执行能力、命名、集中注意能力、语言能力、抽象思维能力、延迟回忆、定向力等，总分30分，≥26分属于正常。入组时和6个月后随访时两次使用MoCA进行测评并记录。

2 结 果

2.1 随访结果 本研究纳入156例患者，随访6个月后,24例失访，7例发生脑卒中，5例死亡(包括2例脑卒中患者)，5例自行停药，2例更换抗凝药物，最终进行统计学分析的患者为115例。

2.2 一般临床资料的比较 见表1。四组患者高血压和CHA2DS2-VASc评分的组间差异有统计学意义(P=0.042,P=0.016)。进一步组间两两比较，华法林组CHA2DS2-VASc评分较对照组及射频消融组均明显升高(P=0.002,P=0.045)。而性别、年龄、既往冠心病、血脂异常、吸烟史、饮酒史差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1 各组患者的一般临床资料[例(%), x±s]基线资料总计(n=115)对照组(n=13)华法林组(n=39)达比加群组(n=29)射频消融组(n=34)P值性别(男)72(62.6)9(69.2)20(51.3)20(69.0)23(67.6)0.355年龄(岁)65.45±9.5561.38±11.9867.15±7.9765.90±11.0764.68±8.670.277高血压病56(48.7)2(15.4)23(59.0)16(55.2)15(44.1)0.042冠心病19(16.5)0(0.0)6(15.4)9(31.0)4(11.8)0.055糖尿病29(25.2)1(7.7)10(25.6)8(27.6)10(29.4)0.471高脂血症14(12.2)1(7.7)5(12.8)4(13.8)4(11.8)0.953吸烟42(36.5)6(46.2)12(30.8)12(41.4)12(35.3)0.707饮酒19(16.5)2(15.4)6(15.4)7(24.1)4(11.8)0.609CHA2DS2-VASc评分(分)2.35±1.521.38±1.812.85±1.202.34±1.822.15±1.260.016文化程度0.506 文盲17(14.8)4(30.8)6(15.4)4(13.8)3(8.8) 小学32(27.8)3(23.1)10(25.6)8(27.6)11(32.4) 初中25(21.7)3(23.1)8(20.5)7(24.1)7(20.6) 高中/中专27(23.5)3(23.1)10(25.6)5(17.2)9(26.5) 本科/大专14(12.1)0(0.0)5(12.8)5(17.2)4(11.8)

2.3 入组时及随访6个月后各组MoCA评分比较 入组时及随访6个月后MoCA量表评分结果分别为对照组[(25.23±4.07)分，(23.62±4.09)分]，华法林组[(23.56±3.83)分，(22.82±3.75)分]，达比加群组[(23.62±4.48)分，(23.00±4.80)分]，射频消融组[(24.18±3.34)分，(23.68±3.45)分]。四组患者入组时基线MoCA评分与随访6个月后MoCA评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.4 各组患者随访前后MoCA量表各项评分差值的比较 见表2。随访前后MoCA总分差值对照组为[(1.62±0.87)分]，华法林组为[(0.74±0.88)分]，达比加群组为[(0.62±0.68)分]，射频消融组为[(0.50±0.56)分]；四组间差异均具有统计学意义(均P=0.000)。而组间比较时，华法林组、达比加群组、射频消融组与对照组比较差异有统计学意义(均P<0.05)，华法林组、达比加群组及射频消融组的组间差异无统计学意义(均P>0.05)。抽象评分差值在四组间差异均有统计学意义(均P<0.05)，华法林组与对照组和达比加群组的计算力评分差值差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表2 各组患者随访前后MoCA量表各项评分差值的比较基线资料总计(n=115)对照组(n=13)华法林组(n=39)达比加群组(n=29)射频消融组(n=34)P值交替连线测验0.00±0.190.00±0.000.03±0.280.00±0.000.03±0.170.672空间结构(立方体)0.05±0.290.15±0.380.10±0.310.00±0.270.00±0.250.192视空间技能(钟表)0.14±0.450.23±0.440.15±0.540.10±0.410.12±0.330.831命名0.01±0.210.00±0.000.00±0.320.00±0.000.03±0.170.924数字广度0.04±0.310.15±0.560.08±0.420.00±0.000.00±0.000.489警觉性0.09±0.310.15±0.380.13±0.340.07±0.260.03±0.300.476计算力0.00±0.320.15±0.380.10±0.450.07±0.260.00±0.000.043句子复述0.09±0.520.23±0.730.13±0.570.10±0.410.15±0.440.114词语流畅性0.03±0.230.08±0.280.05±0.220.03±0.330.00±0.000.688抽象0.35±0.580.92±0.490.31±0.57∗0.24±0.51∗0.26±0.57∗0.001延迟回忆0.01±0.590.23±0.730.13±0.570.10±0.620.12±0.480.103定向0.13±0.640.62±1.670.03±0.360.14±0.350.06±0.240.200MoCA总分0.74±0.811.62±0.870.74±0.88∗0.62±0.68∗0.50±0.56∗0.000 注:与对照组相比∗P<0.01

3 讨 论

随着我国的人口老龄化程度逐渐加重，认知功能障碍和痴呆的发病率日益增高，严重影响了老年人的健康和生命质量。引起认知功能障碍的因素很多，其中房颤是发生认知功能障碍的常见危险因素之一[7]。研究[8-9]发现，在不伴脑卒中的人群中，房颤与认知功能障碍存在相关性，是引起认知功能障碍的独立危险因素。

张帆等[10]纳入23个随机对照试验共4 931例老年房颤患者的Meta分析结果显示，华法林能有效预防老年房颤患者发生脑卒中。本研究对非瓣膜性房颤患者给予华法林或NOAC抗凝治疗，研究其对认知功能的影响。结果显示,华法林组MoCA评分下降程度较对照组轻，说明房颤患者给予华法林治疗可以延缓认知功能下降，这与既往研究[10-11]结论一致。在MoCA量表各项评分中，华法林组与对照组在抽象能力领域差异有统计学意义。虽然两组相比认知下降程度有差异，但两组基线与随访的MoCA评分总分前后相比差异无统计学意义，其原因可能为认知功能是各因素对大脑总体功能的影响，过程缓慢，短期内无明显改变。

本研究结果显示，达比加群与华法林类似，能延缓房颤患者的认知功能下降，对房颤患者的认知有保护作用。Friberg等[12]研究发现，抗凝治疗使房颤患者痴呆风险降低，NOAC与华法林比较差异无统计学意义，这与本研究结果相似。Jacobs等[13]研究发现，与华法林相比，NOAC的长期疗效和安全性更好，痴呆发生率低于使用华法林患者。

导管射频消融术已逐渐用于难治性房颤的治疗，尤其是对于症状明显、药物治疗无效的阵发性房颤[14-15]。Bunch等[16]研究表明，与未进行射频消融术的房颤患者相比，行射频消融治疗的房颤患者痴呆风险显著降低。本研究结果也显示射频消融能延缓房颤患者认知功能的下降，但与华法林组或达比加群组相比差异无统计学意义。此外，有研究显示房颤射频消融术后无症状脑栓塞发生率高[17]，无症状脑栓塞与认知功能损害有关[18]。Schwarz等[19]研究发现，房颤患者射频消融术3个月后认知功能下降，主要表现在注意力、执行力、语言表达及记忆力等方面。Healey等[20]认为射频消融术后所引起的应激反应、炎性反应、血流动力学及凝血功能紊乱，引发中枢炎性反应、缺血缺氧及缺血-再灌注损伤导致脑功能损害。Kochhäuser等[21]通过比较房颤患者射频消融术前后6个月的认知功能得出，射频消融术对认知功能无显著影响。本研究结果显示，射频消融6个月后，与口服抗凝剂类似，其认知功能下降速度低于未接受抗凝干预的房颤患者，提示射频消融对房颤患者认知有保护作用。

综上，本研究在排除脑卒中及内分泌代谢性疾病等影响后，房颤患者总体认知功能呈下降趋势，有待进一步延长随访时间比较认知功能的变化情况及程度。抗凝治疗(包括传统口服抗凝药物华法林及NOAC达比加群酯)及射频消融能改善非瓣膜性房颤患者的认知功能。本研究未对口服抗凝剂及射频消融改善房颤患者认知功能的原因进行探讨，推测可能与减少心源性微栓子或减少脑卒中有关，这还有待进一步深入研究。