儿童结核性脑膜炎鞘内注药的临床效果分析

贝力克孜·艾合坦木,张荣民,阿不都亥力力·依马木,闫树丽

结核性脑膜炎(TBM)是全身性粟粒性结核病的一部分，是小儿结核病中最严重的类型，病死率及后遗症的发生率较高[1]。多数TBM临床表现不典型，部分患者发病急骤，可在短时间内发展至脑梗死、脑积水、脑结核瘤、脑疝，甚至危及生命死亡[2]。由于血-脑屏障抗结核药物在脑内药物浓度达不到有效效果，使病程迁延。早期、足量的抗结核药物及合适的治疗方法可提高TBM的治愈率，减少并发症的出现。本文通过采用地塞米松联合异烟肼鞘内注射治疗TBM，探讨鞘内注药的最佳时机，旨在为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2010年1月至2019年12月期间在新疆阿克苏地区第一人民医院儿科住院的TBM患者110例为研究对象。纳入标准：均符合《儿科学》第9版中TBM诊断标准[1]，均经病史(结核接触史、卡介苗接种史、既往结核病史及近期急性传染病史)、临床表现(具有性格改变、头痛、不明原因的呕吐、意识改变、惊厥、发热、脑膜刺激征、颅神经损伤等)、CSF检查(CSF压力增高，白细胞数增高以淋巴细胞为主，蛋白定量增高，糖和氯化物均降低)及影像学特点(胸片有结核病改变，头颅CT或MRI示基底核阴影增强，脑室扩大、脑水肿、局灶性梗死灶，脑池密度增高、模糊、钙化等)确诊。排除标准：(1)有心、肝、肾等严重疾病；(2)严重昏迷、严重颅内高压等死亡率极高的TBM患者。达到入选标准的患者根据临床表现分为3期[1]。早期：有性格改变、发热、轻微头痛及呕吐等；中期：头痛、呕吐剧烈、意识改变、惊厥、出现脑膜刺激征等；晚期：以上表现逐渐加重、昏迷及惊厥频繁发作等。按治疗方法不同随机分为观察组及对照组，每组55例。研究方案被新疆阿克苏地区第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 (1)对照组：符合入选标准的TBM患者给予2HRZE/10HR[3]或2HRZS/10HR[1]方案(H异烟肼：天津金耀药业有限公司、国药准字H12020970；R利福平：沈阳双鼎制药有限公司、国药准字YBH08592005；Z吡嗪酰胺：重庆科瑞制药有限公司、国药准字H50020518；E乙胺丁醇：宜昌人福药业有限责任公司、国药准字H42022126；S链霉素：华北制药股份有限公司、国药准字H13020651;治疗阶段前的数字表示本阶段持续的月数)。药物剂量[1]：异烟肼15～25 mg/(kg·d)(<300 mg/d)，利福平10～15 mg/(kg·d)(<450 mg/d)，吡嗪酰胺 20～30 mg/(kg·d)(<750 mg/d)，乙胺丁醇 :15～25 mg/(kg·d)，链霉素15～20 mg/(kg·d)(<750 mg/d)，总疗程至少12个月[1,3]。同时给予20%甘露醇和(或)甘油果糖氯化钠并必要时呋塞米、高渗盐水[4]等静脉注射降低颅内压7～10 d。给予地塞米松(湖北潜江制药股份有限公司、国药准字H42020763)静脉注射0.3 mg/(kg·d)，严重情况下可增至大剂量0.6 mg/ (kg·d)，分2～4次[3]；意识恢复、病情稳定后改成泼尼松(上海信谊药厂有限公司、国药准字H31020771)口服，每日2 mg/(kg·d)，为期4周，之后应逐渐减少至停止，疗程8～12周[1,3]。糖皮质激素提高TBM患者的生存率及降低晚期TBM的发生率，已建议在所有的TBM病例中使用[5]。(2)观察组：在对照组的治疗方案基础上行鞘内注药治疗。方法为给予腰椎穿刺术，根据患者颅内高压情况适当放出CSF减轻颅内压；3岁以上每次注入异烟肼 50 mg及地塞米松2 mg，3岁以下剂量减半，起始每日1次，1周后根据病情改为隔日1次、1周2次、1周1次，2～4周为1疗程[1]。

1.2.2 观察指标 在抗结核药物治疗过程中TMB结核病灶影像学改变有延迟吸收[6]。本研究以头颅影像学情况结合临床表现及CSF结果改善情况来判断预后。疗效判定标准[7]：根据患者出院时情况判断疗效。(1)预后良好：患者临床表现好转或明显缓解，病情不影响正常生活，CSF检查结果正常或有所改善，影像学复查显示好转；(2)预后不良：患者临床表现无明显好转或恶化、出现并发症，病情影响正常生活，CSF及影像学检查结果无改善或恶化。

2 结 果

2.1 两组基本临床资料的比较 见表1。两组基本临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1 两组基本临床资料的对比(例,%)临床资料对照组(n=55)观察组(n=55)χ2值P值年龄 <1岁7(12.73)3(5.45)6.0240.110 1岁至<3岁9(16.36)17(30.90) 3岁至7岁12(21.82)16(29.09) 7岁至18岁27(49.09)19(34.55)性别 男27(49.09)26(47.27)0.0360.849 女28(50.91)29(52.73)未接种卡介苗1(1.81)1(1.81)01.000有结核接触史6(10.91)8(14.55)0.0570.812合并颅外结核25(45.45)24(43.64)0.0370.848临床分期 早期3(5.45)5(9.09)2.2070.332 中期43(78.18)36(65.45) 晚期9(16.36)14(25.45)发热48(87.27)45(81.81)0.6260.429头痛26(47.27)19(34.55)1.8430.175呕吐27(49.09)16(29.09)4.6200.032惊厥27(49.09)20(36.36)1.8200.177意识改变28(50.91)18(32.73)3.7360.053颅神经障碍3(5.45)2(3.64)0.2100.647脑膜刺激征阳性30(54.55)25(45.45)0.9090.340

2.2 两组CSF情况的比较 观察组CSF细胞数(203.95±230.22)×106/L，葡萄糖(1.26±0.62)mmol/L，氯化物(105.90±8.66)mmol/L，蛋白质(1.04±0.45)g/L；对照组CSF细胞数(275.50±444.01)×106/L，葡萄糖(1.32±0.66)mmol/L，氯化物(104.38±8.03)mmol/L，蛋白质(1.16±0.67)g/L；两组CSF细胞数、葡萄糖、氯化物、蛋白质差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3 临床疗效 观察组预后良好51例(92.73%)，预后不良4例(7.27%)；对照组预后良好37例(67.27%)，预后不良18例(32.73%)，观察组治疗效率明显高于对照组，差异有统计学意义(t=11.136，P<0.001)。

2.4 临床表现及CSF指标改善时间 见表2、表3。两组初次抗结核药物治疗始计算时间，观察组发热、头痛、呕吐、惊厥、意识改变和脑膜刺激征恢复正常时间及住院时间均明显短于对照组(均P<0.001)。两组开始抗结核药物治疗1周后复查CSF，观察组CSF细胞数、葡萄糖、氯化物和蛋白质改善情况优于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组临床表现恢复正常时间对比( x±s,n=55)组别发热头痛呕吐惊厥意识改变脑膜刺激征观察组27.44±12.5830.00±9.7715.69±2.8717.27±2.7627.33±7.2962.24±10.14对照组65.60±13.2264.15±6.8341.56±5.4341.04±5.8362.33±8.8786.03±17.54t值14.24213.81417.59714.83813.9925.994P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 两组CSF改善情况及住院时间对比( x±s,n=55)组别细胞数(×106/L)糖(mmol/L)氯(mmol/L)蛋白质(g/L)住院时间(d)观察组110.80±137.852.05±0.53120.51±5.580.59±0.3413.07±6.81对照组233.12±357.711.40±0.68106.46±8.171.08±0.6322.34±6.42t值2.1114.9839.3464.4937.346P值0.038<0.001<0.001<0.001<0.001

2.5 安全性评价 观察组发生不良反应3例(5.45%)，3例均为肝功能轻度损害；对照组发生不良反应5例(9.09%)，其中4例轻度肝功能损害，1例消化道出血。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(t=0.539，P=0.463)。以上不良反应对症治疗后均好转。

3 讨 论

结核病是全球前10位死因之一[8]。10%的结核感染可发展为CNS结核感染[9]，其最常见的类型为TMB。儿童结核病中TMB的病死率及致残率较高，常在结核原发病感染后1年内发生，任何年龄均发病，3岁以内发病率约占60%[1]。本研究3岁以内发病率32.73%，接近乔凯等[10]研究中<3岁的发病率(28.68%)。婴幼儿血-脑屏障不完善、免疫功能低下、临床表现不典型、治疗不规范等多种因素均影响婴幼儿TMB的预后，本文死亡率极高的TMB儿童没纳入标准，可能影响统计学结果。本研究中男女均有发病，110例TMB中未接种卡介苗1.82%，虽然卡介苗接种后儿童结核病的发病率明显减少，但仍有TMB的风险；有明确的结核接触史12.73%，我国是结核病高发病率国家之一，但各区分布不均衡，新疆维吾尔自治区结核病情况较为严重，其中南疆每年发病率例数占全疆的70%以上[11]，患病较为严重的地区是阿克苏地区[12]；合并颅外结核44.55%，TMB一般通过血行播散而来，亦可由脑实质或脑膜的结核病灶破溃，结核分枝杆菌进入蛛网膜下腔及CSF中所致，偶见脊椎、颅骨或中耳与乳突的结核灶直接蔓延侵犯脑膜[0]。

儿童结核病的诊断方法具有局限性。所有的诊断方法，包括痰涂片、细菌培养、结核菌素试验及影像学报告等均易出现假阴性结果，随着病情的发展增加TMB的发病率。TMB早期临床表现不典型，出现头痛、呕吐、惊厥、意识改变及脑膜刺激征等表现已经是中晚期。

耐药结核病是全球卫生领域的难题，耐多药结核病的治愈率仅为55%[8]。耐药结核病患者的密切接触者若发展为结核病，一般为耐药结核病[3]。儿童耐药结核病大多为初始耐药，多由耐药结核病患者直接传播而来，极少有反复治疗不愈所致[13]。儿童结核病诊断困难、延迟治疗或不适当治疗、耐药结核病均影响TMB患者预后，早期有效的治疗手段对儿童TMB极其重要。

鞘内注药是通过腰椎穿刺术适当放出CSF后将药物直接注入蛛网膜下腔，使药物弥散在CSF而达到有效的血药浓度，短期反复给药使药物维持一定的有效浓度。静脉注射抗结核药物通过血-脑屏障达不到有效血药浓度，异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗在中晚期儿童TMB中广泛使用[14]。异烟肼是抗结核一线药物，对活动期结核杆菌有强大的杀菌作用，因具有毒性小、穿透性好、安全性较高等优点而作为首选药物。地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇，具有抗毒、抗炎、减少渗出及抗纤维等作用。这两种药物同时鞘内注药可穿越血-脑屏障，直接提高药物在CSF中的浓度，提供高浓度杀菌环境，达到有效的杀死CSF中的结核杆菌，减少炎性渗出，降低病变部位血管通透性，防止脑软化、脑实质黏连，减少纤维组织增生及稠厚渗出物转化成厚层结缔组织的作用。可防止严重梗阻，而每次进行鞘内注药之前使炎性细胞、大量蛋白及渗出物直接排出体外(置换CSF)，改善了颅内高压，对TBM预后有重要意义。但是鞘内注药有其适应征[1]：(1)颅内压较高，应用糖皮质激素及甘露醇效果不明显，但不急需做侧脑室引流或没有做侧脑室引流条件的患者；(2)脑膜炎控制不好以致颅内压难于控制者；(3)CSF蛋白量>3.0 g/L。本研究110例病例中只有1例病例CSF蛋白量3.6 g/L，其余病例均<3.0 g/L；应用糖皮质激素及甘露醇效果不明显及脑膜炎控制不好以致颅内压难以控制则需要治疗过程中观察以后才可判断，对于鞘内注射的时机需要临床医生好好把握。文献[15]报道抗结核治疗开始时间的不同导致预后差别极大，甚至几天的延迟都可能导致预后的极大差异，特别是对中晚期TBM患者应用有效的治疗手段在CSF中保持足量的抗结核及糖皮质激素药物浓度对其预后意义很大。本研究中两组临床疗效对比观察组预后良好高于对照组；观察组临床表现转归时间及住院时间均短于对照组；两组开始抗结核药物治疗1周后CSF葡萄糖升高、细胞数及蛋白质下降程度观察组优于对照组。对于安全性研究，两组均未发生严重不良反应，提示安全性较高。本研究结果与众多文献[16-19]结果一致。此外，糖皮质激素静注射治疗中晚期TBM时给予大剂量[(0.6 mg/(kg·d)，分2～3次[3]]可迅速改善患者临床表现，减少并发症和并速率，提高治愈率[20]。儿童TBM患者开始抗结核药物治疗时除乙胺丁醇外，所有抗结核药物(包括氟喹诺酮类)均建议使用推荐剂量范围的高限[3]。

综上所述，儿童TBM的治疗早期采用有效治疗方法对其预后有重要意义。早期足量的抗结核药物及大剂量糖皮质激素治疗的基础上，尽早采用异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗能有效的改善患者的病情，缩短住院时间，改善预后有重要意义。